[發明專利]抗感染藥物硝呋太爾的制備工藝

有效

• 申請號: 201711213675.4
• 申請日: 2017-11-28
• 公開（公告）號: CN107987069B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 伊茂聰;孫濱;許蕾;馬慶雙;張新余;王曉光;張寧
• 申請（專利權）人: 北京金城泰爾制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61P31/00
• 代理公司: 淄博啟智達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 37280
• 代理人: 王燕

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種抗感染藥物硝呋太爾的制備工藝。以碘甲烷、硫化鈉和氯代環丙烷為起始原料，得到環氧丙甲硫醚，與水合肼進行開環反應得到3?甲硫基?2?羥基?丙基肼，環合反應后得到N?氨基?5?甲硫基甲基?2?噁唑烷酮，5?硝基糠醛二乙酯在三氟乙酸的作用下水解得到5?硝基糠醛，與N?氨基?5?甲硫基甲基?2?噁唑烷酮進行縮合，得到硝呋太爾。該工藝路線選用安全價廉的試劑，減少環境危害，同時降低操作難度和反應后處理負擔，保證生產安全，是制備硝呋太爾的簡單、綠色、經濟的工藝路線，所得產品收率高，純度好，適合工業化大量生產硝呋太爾。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種抗感染藥物硝呋太爾的制備工藝。

背景技術

硝呋太爾是由意大利普利化學公司開發的主要用于婦科性感染的藥物，化學名：5-[(甲硫基)甲基]-3-{[(5-硝基-2-呋喃)亞甲基]氨基}-2-噁唑烷酮，該藥是廣譜抗菌素，尤其是對婦科感染的常見病原體如革蘭式陽性和陰性細菌、滴蟲、霉菌、衣原體和支原體等均有較強的殺滅作用，對治療婦科常見的由滴蟲、白色念珠球菌、細菌等引起的陰道感染有較好的療效。現在以片劑、膠囊、栓劑等劑型在我國及其他許多國家上市。

硝呋太爾的化學結構如下：

硝呋太爾已經公開報道的合成路線主要有以下幾種：

路線一：比利時專利[Belg Pat.635608(1963):CA61:16069c]，最早公開了硝呋太爾的合成路線，合成路線如下所示：

路線二：法國專利[Fr.M4544(1966):CA66:59221a]在比利時專利的基礎上，將甲硫醇用甲硫醇鈉替代，合成路線如下所示：

路線三：李志萬等人,抗感染藥物硝呋太爾的合成工藝改進,解放軍藥學學報,第21卷第4期,2005，在上述兩條路線的基礎上，為避免使用惡臭的甲硫醇、甲硫醇鈉，使用硫酸二甲酯和硫脲進行硫醚的合成。

中國專利CN100516063C也公開了一條與文獻報道相似的工藝路線，如下所示：

路線一和路線二基本相似，主要的區別是在制備3-甲硫基-2-羥基丙基肼時，分別使用了甲硫醇和甲硫醇鈉，且中間體噁唑烷酮的制備過程中使用了甲醇鈉/甲醇體系，投料時使用了金屬鈉，有很大的安全隱患，極易造成燃燒爆炸，需要嚴格地進行投料以及生產操作；中間體的分離過程多采用的是高真空蒸餾，對設備的要求高，操作難度大，收率低，由于使用的甲硫醇和甲硫醇鈉具有惡臭味，極易造成環境的破壞，有著較大的環保壓力。

路線三與路線一和路線二相比較，最大的優勢在于使用硫酸二甲酯與硫脲的條件進行制備化合物3，避免了甲硫醇鈉和甲硫醇使用過程中產生的惡臭，但是李志萬等人報道的路線長、收率偏低，而專利CN100516063C利用氫化鈉進行環合制備化合物5。路線三雖然比前兩條路線有一定的先進性，但還是存在一定的缺點：(1)硫酸二甲酯的毒性較大，造成工藝的操作難度變大；(2)在環合反應中雖然沒有使用金屬鈉，但是氫化鈉的危險性也非常大，極易自燃爆炸；(3)化合物4、化合物5的分離過程均需要減壓蒸餾，對設備的要求高。

另外，通過調研發現，在5-硝基糠醛的制備過程中，都是利用5-硝基糠醛二乙酯在10％的H₂SO₄或者路易斯酸的條件下加熱，制備5-硝基糠醛。由于5-硝基糠醛見光易變色，醛基不穩定，在加熱條件下會導致變色速度更快，副反應較多，容易生成聚合物，產品質量差，同時5-硝基糠醛的收率降低，導致硝呋太爾的收率降低，且產品的顏色加深，影響了硝呋太爾的質量。

發明內容