[發(fā)明專利]一種ceftolozane側(cè)鏈的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711213455.1
• 申請日: 2017-11-28
• 公開（公告）號: CN108003115B
• 公開（公告）日: 2019-09-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周軍榮;池瀛;劉青喜;雷維敏;張瑋;葉思思
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江東邦藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D285/08
• 分類號: C07D285/08
• 代理公司: 臺州市方圓專利事務(wù)所(普通合伙) 33107
• 代理人: 林米良

本發(fā)明涉及一種ceftolozane側(cè)鏈的制備方法，屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。為了解決現(xiàn)有的操作復(fù)雜，難于合成的問題，提供一種ceftolozane側(cè)鏈的制備方法，包括在縛酸劑存在下，將2?肟氰基乙酸酯與2?溴代異丁酸叔丁酯進行縮合反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物；將中間產(chǎn)物與氨水進行酯氨解反應(yīng)，使在脫水劑存在下進行脫水反應(yīng)，后處理得到油狀物，與脒基化試劑進行成脒反應(yīng)；加堿性試劑進行水解反應(yīng)，調(diào)pH值至酸性，得到中間產(chǎn)物；使在溴和縛酸劑存在下與硫氰酸鹽進行環(huán)合反應(yīng)，得到產(chǎn)物ceftolozane側(cè)鏈。本發(fā)明通過縮合、酯氨解、脒基化和環(huán)合反應(yīng)，使具體操作簡單且每步收率和純度均較高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種ceftolozane側(cè)鏈的制備方法，屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢洛扎(Ceftolozane)硫酸鹽是由AstellasPharma研制，并于2007年由CalixaTherapeutics獲得其開發(fā)權(quán)。再于2009年12月Cubist Pharmaceuticals收購CalixaTherapeutics，獲得頭孢洛扎(Ceftolozane)硫酸鹽(又稱為CXA-101)，以及CXA-201(ceflolozane/tazobactam)聯(lián)合用藥的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。其中，頭孢洛扎硫酸鹽的結(jié)構(gòu)式如下式Ⅵ所示：

而Ceflolozane是一種新型靜脈給藥的“第五代”頭孢菌素類抗生素，其耐受性良好，抗菌譜較廣，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都具有較強的活性，在體內(nèi)外試驗中對銅綠假單以及多重耐藥銅綠假單胞菌均顯示出強效的抗菌活性。且Ceftolozane與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑tazobactam組成復(fù)方靜脈注射劑，于2014年12月獲得了FDA的批準上市，商品名為Zerbaxa，是第四個被FDA批準接受指定為合格的傳染病產(chǎn)品(QIDP)新抗菌藥產(chǎn)品，獲得現(xiàn)有抗生素激勵(GAIN)法規(guī)規(guī)定的為期5年的專營權(quán)延長，呼吸及相關(guān)性細菌性肺炎(VABP)和醫(yī)院獲得性細菌性肺炎(HABP)的治療正進行Ⅲ期臨床研究。該品上市后為臨床上治療多重耐藥菌的感染提供新的選擇。

同時，ceftolozane側(cè)鏈(又可稱為頭孢洛扎側(cè)鏈)的化學(xué)名為(Z)-2-[(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-羧基-亞甲基氨基氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式Ⅰ化合物所示：

ceftolozane側(cè)鏈作為合成新型抗生素ceftolozane的重要中間體，在反應(yīng)過程中具有非常大意義，同時也具有非常大的社會經(jīng)濟效益。雖然，目前在頭孢菌素側(cè)鏈的合成方法具有類似結(jié)構(gòu)的合成，如中國專利(授權(quán)公告號：CN1309713C)公開了一種類似的頭孢菌素側(cè)鏈的路線，但是，其原料成本較高，且結(jié)構(gòu)與ceftolozane側(cè)鏈也不完全相同，這就影響了其應(yīng)用，同時，目前還沒有較好的合成路線來實現(xiàn)該側(cè)鏈的合成，普遍存在成本相對于較高，且操作過程也相對復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供一種ceftolozane側(cè)鏈的制備方法，解決的問題是如何提供一種新的合成路線使具有操作簡單、產(chǎn)物易于合成和較高的收率和純度要求。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案得以實現(xiàn)的，一種ceftolozane側(cè)鏈的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

A、在縛酸劑存在下，將式Ⅱ化合物2-肟氰基乙酸酯與2-溴代異丁酸叔丁酯進行縮合反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物式Ⅲ化合物；

上述式Ⅱ和式Ⅲ中的n相對應(yīng)，且所述n為0、1、2或3；

B、將中間產(chǎn)物式Ⅲ化合物與氨水進行酯氨解反應(yīng)，得到式Ⅳ化合物；