[發明專利]一種ceftolozane側鏈的制備方法

有效

• 申請號: 201711213455.1
• 申請日: 2017-11-28
• 公開（公告）號: CN108003115B
• 公開（公告）日: 2019-09-27
• 發明（設計）人: 周軍榮;池瀛;劉青喜;雷維敏;張瑋;葉思思
• 申請（專利權）人: 浙江東邦藥業有限公司
• 主分類號: C07D285/08
• 分類號: C07D285/08
• 代理公司: 臺州市方圓專利事務所(普通合伙) 33107
• 代理人: 林米良

1.一種ceftolozane側鏈的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

A、在縛酸劑存在下，將式Ⅱ化合物2-肟氰基乙酸酯與2-溴代異丁酸叔丁酯進行縮合反應，得到中間產物式Ⅲ化合物；

上述式Ⅱ和式Ⅲ中的n相對應，且所述n為0、1、2或3；

B、將中間產物式Ⅲ化合物與氨水進行酯氨解反應，得到式Ⅳ化合物；

C、將式Ⅳ化合物在脫水劑存在下進行脫水反應，后處理得到中間體油狀物，再與脒基化試劑進行成脒反應；然后，加入堿性試劑進行水解反應，再調pH值至酸性，得到中間產物式Ⅴ化合物；

D、在溴和縛酸劑存在下，將式Ⅴ化合物與硫氰酸鹽進行環合反應，得到產物式I化合物：

2.根據權利要求1所述ceftolozane側鏈的制備方法，其特征在于，步驟A和步驟D中所述縛酸劑各自獨立的選自吡啶、三乙胺、二乙胺、吡咯和哌啶中的一種或幾種。

3.根據權利要求1所述ceftolozane側鏈的制備方法，其特征在于，步驟B中所述氨水的濃度為15wt％～25wt％。

4.根據權利要求1所述ceftolozane側鏈的制備方法，其特征在于，步驟D中所述硫氰酸鹽選自硫氰酸鈉、硫氰酸銨或硫氰酸鉀。

5.根據權利要求1-4任意一項所述ceftolozane側鏈的制備方法，其特征在于，步驟C所述脫水劑選自五氯化磷或三氯氧磷；所述脒基化試劑選自氯化銨或氨水。

6.根據權利要求5所述ceftolozane側鏈的制備方法，其特征在于，步驟C具體為：

在甲基叔丁基醚溶劑中，使式Ⅳ化合物在脫水劑和有機堿存在下進行脫水反應，反應結束后加水攪拌后靜置、分液，將收集的有機相進行濃縮除去溶劑，得到中間產物油狀物；

再向油狀物中加入醇溶劑后，加入脒基化試劑進行成脒反應；反應結束后，先加入堿性試劑進行水解反應，再加酸調pH值至2～4，得到中間產物式Ⅴ化合物。

7.根據權利要求1-4任意一項所述ceftolozane側鏈的制備方法，其特征在于，步驟B中所述酯氨解反應在醇溶劑中進行。

8.根據權利要求7所述ceftolozane側鏈的制備方法，其特征在于，所述醇溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇和乙二醇中的一種或幾種。

9.根據權利要求5所述ceftolozane側鏈的制備方法，其特征在于，步驟B中所述酯氨解反應在醇溶劑中進行。

10.根據權利要求9所述ceftolozane側鏈的制備方法，其特征在于，所述醇溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇和乙二醇中的一種或幾種。

11.根據權利要求1-4任意一項所述ceftolozane側鏈的制備方法，其特征在于，步驟A中所述縮合反應在有機溶劑中進行。

12.根據權利要求11所述ceftolozane側鏈的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺，所述縮合反應的溫度為20℃～40℃。

13.根據權利要求5所述ceftolozane側鏈的制備方法，其特征在于，步驟A中所述縮合反應在有機溶劑中進行。

14.根據權利要求13所述ceftolozane側鏈的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺，所述縮合反應的溫度為20℃～40℃。

15.根據權利要求1-4任意一項所述ceftolozane側鏈的制備方法，其特征在于，步驟D中所述環合反應在C₁-C₄的醇溶劑中進行。