[發(fā)明專利]阿托伐他汀關(guān)鍵中間體的環(huán)保制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201711211579.6 | 申請日： | 2017-11-28 |
| 公開（公告）號： | CN109836350A | 公開（公告）日： | 2019-06-04 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 陳劍戈;李斌峰;張喜通 | 申請（專利權(quán)）人： | 江蘇暨明醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07C231/12 | 分類號： | C07C231/12;C07C235/80;C07C45/63;C07C49/813 |
| 代理公司： | 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102 | 代理人： | 蔣慧妮;姚姣陽 |
| 地址： | 222002 江蘇省蘇州市連*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 苯乙酮 氟苯基 縮合反應(yīng) 阿托伐他汀 關(guān)鍵中間體 溴化堿金屬 二苯基苯 氧丙基 酰胺 制備 雙氧水 環(huán)保 異丁酰乙酰苯胺 堿金屬鹽 目標(biāo)產(chǎn)物 循環(huán)利用 氧化溴化 原位產(chǎn)生 溴化反應(yīng) 副產(chǎn)物 縛酸劑 鹵原子 鹽回收 溴化 溴素 廢物 合成 回收 排放 節(jié)約 | ||
本發(fā)明提供了一種阿托伐他汀關(guān)鍵中間體的環(huán)保制備方法，中間體為4?氟?alpha?[2?甲基?1?氧丙基]?gama?氧代?N,beta?二苯基苯丁酰胺，該方法采用雙氧水氧化溴化堿金屬鹽，原位產(chǎn)生溴素，溴化4’?氟苯基?2?苯乙酮合成2?溴?1?（4’?氟苯基）?2?苯乙酮；以上溴化堿金屬鹽可采用縮合反應(yīng)回收的副產(chǎn)物，將獲得的2?溴?1?（4’?氟苯基）?2?苯乙酮與異丁酰乙酰苯胺在縛酸劑的作用下縮合反應(yīng)獲得目標(biāo)產(chǎn)物，4?氟?alpha?[2?甲基?1?氧丙基]?gama?氧代?N,beta?二苯基苯丁酰胺。對該縮合反應(yīng)時形成溴化堿金屬鹽回收，用于下一批次4’?氟苯基?2?苯乙酮的溴化反應(yīng)。本方法中鹵原子獲得充分循環(huán)利用，大幅降低含鹵廢物的排放。溴的利用率高于80%，節(jié)約、充分利用資源，減少環(huán)境污染，真正做到環(huán)保。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種阿托伐他汀關(guān)鍵中間體的環(huán)保制備方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
阿托伐他汀是一種肝臟組織選擇性的HMG-CoA還原酶抑制劑，眾多循證證據(jù)和臨床實踐一致證實立普妥能強效降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。對于冠心病患者，缺血性卒中患者，糖尿病以及高血壓等心血管病高危患者，立普妥被證實能減少主要心血管病事件，并且被證實安全性良好。盡管該藥專利2011年11月30日終止且出現(xiàn)一些競爭藥物，但由于全球老齡化問題加劇，“立普妥”的銷售額每年仍居高不下，維持在百億以上。目前我國的老齡化加速，這使得對立普妥這種心血管病藥物的市場前景相當(dāng)可觀。4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-N,beta-二苯基苯丁酰胺作為用于合成一種治療高膽固醇和高血脂藥阿托伐他汀(立普妥)一種重要的醫(yī)藥中間體，其結(jié)構(gòu)式為：
4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-N,beta-二苯基苯丁酰胺合成文獻報道較多，但歸納起來該化合物的合成有兩類不同的策略：一類是線性合成路線，另一類是匯聚合成路線。
US5124482、US5155251、WO0172706、CN101805279等專利采用線性合成路線，化合物異丁酰乙酰苯胺(結(jié)構(gòu)式Ⅱ)與苯甲醛進行Knoevenagel縮合，縮合后產(chǎn)物(結(jié)構(gòu)式Ⅲ)與對氟苯甲醛進行Stetter加成反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物——4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-N,beta-二苯基苯丁酰胺。該工藝路線為：
合成路線1
這條路線的優(yōu)點是步驟比較簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，主要缺點為：1)使用的4-氟苯甲醛價格較貴；2)Stetter反應(yīng)的加成反應(yīng)所用的催化劑噻唑鹽也需要專門合成，成本高而且還有惡臭味；3)Stetter反應(yīng)時無水無氧要求高，否則會有較多無氟雜質(zhì)產(chǎn)生。
上述合成路線中Stetter反應(yīng)是極性反轉(zhuǎn)的反應(yīng)。為起到極性反轉(zhuǎn)的目的，專利文獻WO0103957采用的是硫縮醛方式，先將硫醇與4-氟苯甲醛反應(yīng)形成硫縮醛類化合物，然后再與Knoevenagel縮合的產(chǎn)物對接獲得目標(biāo)產(chǎn)物。該方法中使用的硫醇類化合物極臭，成本較高。
另外需要用到丁基鋰低溫下(-20℃以下)進行拔氫，丁基鋰成本高，操作安全要求高，-20℃以下需要深冷反應(yīng)釜。該技術(shù)路線沒有優(yōu)勢可言。同樣為了達到極性反轉(zhuǎn)的目的，專利文獻WO072706采用的是使用NaCN的方法，由于NaCN為劇毒反應(yīng)物且依然需要用到相對較貴的4-氟苯甲醛。
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