[發明專利]阿托伐他汀關鍵中間體的環保制備方法

在審

• 申請號: 201711211579.6
• 申請日: 2017-11-28
• 公開（公告）號: CN109836350A
• 公開（公告）日: 2019-06-04
• 發明（設計）人: 陳劍戈;李斌峰;張喜通
• 申請（專利權）人: 江蘇暨明醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C235/80;C07C45/63;C07C49/813
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 蔣慧妮;姚姣陽

1.一種阿托伐他汀關鍵中間體的環保制備方法，所述中間體為4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-N,beta-二苯基苯丁酰胺，其特征在于：包括如下步驟，

采用了雙氧水氧化溴化堿金屬鹽，原位產生溴素，溴化4’-氟苯基-2-苯乙酮合成2-溴-1-（4’-氟苯基）-2-苯乙酮；

將以上獲得的2-溴-1-（4’-氟苯基）-2-苯乙酮與異丁酰乙酰苯胺在縛酸劑的作用下縮合反應獲得目標產物，4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-N,beta-二苯基苯丁酰胺，對該縮合反應時形成的副產物溴化堿金屬鹽回收，用于下一批次的溴化反應溴化 4’-氟苯基-2-苯乙酮。

2.根據權利要求1所述的阿托伐他汀關鍵中間體的環保制備方法，其特征在于：以上溴化反應合成2-溴-1-（4’-氟苯基）-2-苯乙酮中所述溴化堿金屬鹽來源也可以為縮合形成的反應副產物。

3.根據權利要求1所述的阿托伐他汀關鍵中間體的環保制備方法，其特征在于：所述縛酸劑為碳酸堿金屬鹽。

4.根據權利要求1所述的阿托伐他汀關鍵中間體的環保制備方法，其特征在于：包括如下步驟，

S1、將4’-氟苯基-2-苯乙酮，二氯甲烷，水、含溴化堿金屬鹽的初始物加入反應釜，攪拌下滴加醋酸或先滴加HBr水溶液后加入醋酸，在0-5℃下滴加雙氧水；

S2、滴加完畢后保溫反應，完成后進行分液；

S3、有機相滴加5%亞硫酸鈉水溶液，進行攪拌充分后分液；

S4、有機相再用5%亞硫酸鈉水溶液萃洗一次，用5%碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水再各萃洗一次；

S5、對有機相干燥后，過濾，濃縮后固化獲得2-溴-1-（4’-氟苯基）-2-苯乙酮；

S6、將丙酮，異丁酰乙酰苯胺和縛酸劑加入反應釜進行縮合反應，在18±2℃下滴加S5獲得的2-溴-1-（4’-氟苯基）-2-苯乙酮的丙酮溶液；

S7、滴加完畢升溫并保溫反應；過濾，濾餅用丙酮淋洗，產生的無機物干燥后用于下一批次溴化反應時添加的溴化堿金屬鹽；

S8、濃縮后粗品用異丙醇真空下帶除丙酮，粗品用異丙醇結晶并用水淋洗，干燥后獲得所需4-氟-alpha-[2-甲基-1-氧丙基]-gama-氧代-N,beta-二苯基苯丁酰胺；

含溴化物的濾餅干燥后直接回收作為下一批次時S1中以初始狀態添加的含溴化物的固體。

5.根據權利要求4所述的阿托伐他汀關鍵中間體的環保制備方法，其特征在于：所述S6中所用縛酸劑選自碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸鋰。

6.根據權利要求4所述的阿托伐他汀關鍵中間體的環保制備方法，其特征在于：所述S1中所用溴化物包括且不限于溴化鈉，溴化鉀或溴化鋰。

7.根據權利要求4所述的阿托伐他汀關鍵中間體的環保制備方法，其特征在于：所用S6中丙酮溶液滴加時間為1-5小時。

8.根據權利要求4所述的阿托伐他汀關鍵中間體的環保制備方法，其特征在于：所用S1中雙氧水濃度為30%。

9.根據權利要求4所述的阿托伐他汀關鍵中間體的環保制備方法，其特征在于：所用S1中先滴加HBr水溶液，調節pH為6-8，然后再加入醋酸。