[發(fā)明專利]一種抗癌藥物復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711209793.8
• 申請(qǐng)日: 2017-11-27
• 公開（公告）號(hào): CN109833478B
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李娟;蔣振奇;吳愛國(guó);王胤杰;袁博;房倩蘭;李彥瑩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61K47/22;A61K9/50;A61K31/704;A61P35/00;A61P35/04;A61P15/14
• 代理公司: 北京元周律知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11540
• 代理人: 潘欣欣

本發(fā)明公開了一種抗癌藥物復(fù)合物，所述抗癌藥物復(fù)合物具有核殼結(jié)構(gòu)，其中，所述核殼結(jié)構(gòu)的核為抗癌活性組分，所述核殼結(jié)構(gòu)的殼由神經(jīng)肽Y或其亞型中的至少一種和沸石咪唑酯骨架結(jié)構(gòu)材料組合形成。本發(fā)明還公開了所述的抗癌藥物復(fù)合物的制備方法，所述方法包括以下步驟：1)將鋅源、2?咪唑甲醛和抗癌活性組分分別溶于溶劑中，得到三種溶液；2)將步驟1)中的三種溶液混勻后離心分離，干燥；3)將步驟2)中的干燥產(chǎn)物分散在溶劑中，加入神經(jīng)肽Y或其亞型中的至少一種，攪拌反應(yīng)12?72h。本發(fā)明還公開了所述抗癌藥物復(fù)合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，優(yōu)選地，所述癌癥包括高表達(dá)神經(jīng)肽Y1受體乳腺癌和高轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及一種抗癌藥物復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于生物技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

金屬有機(jī)框架結(jié)構(gòu)是發(fā)展起源與1990年的一種金屬與有機(jī)物通過(guò)弱配位鍵形成的一種材料，其又被稱為“金屬海綿”。其具有的多種結(jié)構(gòu)為金屬有機(jī)框架結(jié)構(gòu)提供了不同的形態(tài)、組成、大小和化學(xué)性質(zhì)，同時(shí)也給予了其多功能和刺激響應(yīng)藥物控制釋放。在這些改性進(jìn)行的同時(shí)有機(jī)金屬框架結(jié)構(gòu)仍然能夠保持可控的尺寸、形狀和高均勻性。另外其大比表面積及高空隙率也促進(jìn)了這種材料的負(fù)載能力。此外，形成金屬有機(jī)框架結(jié)構(gòu)的是弱配合鍵，也顯現(xiàn)出生物可降解性。簡(jiǎn)而言之，這些性質(zhì)使得金屬有機(jī)框架結(jié)構(gòu)成為有可能的藥物遞送，腫瘤治療和其他疾病的療法。

沸石咪唑框架結(jié)構(gòu)(ZIF)作為金屬有機(jī)框架結(jié)構(gòu)一種很重要的亞型，其所用的金屬離子為鋅離子，其不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生過(guò)大的影響。同時(shí)，其有機(jī)配體所使用的咪唑結(jié)構(gòu)具有強(qiáng)烈的酸響應(yīng)特性，能夠在特定的弱酸環(huán)境中發(fā)生親疏水性轉(zhuǎn)變，從而使整個(gè)框架解離釋放出其所攜帶的藥物。ZIF-90做為沸石咪唑框架結(jié)構(gòu)的一種，其被證明在進(jìn)入細(xì)胞后具有靶向線粒體的功能。

神經(jīng)肽Y是一種于1982年在腦部發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)度36個(gè)氨基酸的多肽。研究者在2010年時(shí)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Y1受體在乳腺癌細(xì)胞中具有高表達(dá)，并證明了其可用于乳腺癌的靶向治療。最新的研究結(jié)果表明，將一種9個(gè)氨基酸神經(jīng)肽Y配體偶連在包載可生物降解的納米粒子表面后可用于乳腺癌的靶向超聲治療與診斷。

以線粒體為靶標(biāo)的腫瘤治療已經(jīng)成為了目前研究熱點(diǎn)。目前發(fā)現(xiàn)的具有線粒體靶向的抗腫瘤藥物有紫杉醇、多柔比星、喜樹堿等。但這些藥物通常是多靶點(diǎn)的，具有明顯的副作用。此外抗腫瘤藥物長(zhǎng)期使用也會(huì)造成腫瘤的多藥耐藥，使用化療藥物療效降低或失效。而線粒體廣泛存在于各種細(xì)胞中，如何避免線粒體靶向載體的非特異性輸送，需要一種線粒體與腫瘤細(xì)胞靶向策略的聯(lián)合應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種抗癌藥物復(fù)合物，所述抗癌藥物復(fù)合物通過(guò)神經(jīng)肽Y、金屬有機(jī)骨架ZIF-90與藥物活性成分形成一種核殼結(jié)構(gòu)，從而改善藥物活性成分的水溶性和靶向性，使其能夠在腫瘤患部位富集，降低對(duì)身體正常組織的副作用。

本發(fā)明的第二目的在于提供所述抗癌藥物復(fù)合物的制備方法，所述制備方法能夠以簡(jiǎn)單的操作和流程穩(wěn)定可靠地制成抗癌藥物復(fù)合物的核殼結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明的第三目的在于提供所述抗癌藥物復(fù)合物的應(yīng)用，所述抗癌藥物復(fù)合物能夠應(yīng)用于制備用于治療多種癌癥的藥物，尤其是高表達(dá)神經(jīng)肽Y1受體乳腺癌和/或高轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種抗癌藥物復(fù)合物，其特征在于，所述抗癌藥物復(fù)合物具有核殼結(jié)構(gòu)，其中，所述核殼結(jié)構(gòu)的核為抗癌活性組分，所述核殼結(jié)構(gòu)的殼包括神經(jīng)肽Y或神經(jīng)肽Y亞型中的至少一種和沸石咪唑酯骨架結(jié)構(gòu)材料。

以金屬有機(jī)骨架化合物ZIF作為殼，能夠在不對(duì)人體產(chǎn)生顯著負(fù)面效果的情況下負(fù)載藥物活性組分，ZIF與神經(jīng)肽Y的結(jié)合能夠增強(qiáng)復(fù)合物的靶向性能，將原本多靶向的藥物活性成分富集至腫瘤患處，從而提高藥效并降低藥物的毒副作用，因此對(duì)于治療癌癥具有顯著的效果。

優(yōu)選地，所述神經(jīng)肽Y的亞型的肽鏈長(zhǎng)度范圍為9-36個(gè)氨基酸；