[發明專利]一種尼達尼布包合物、制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201711203137.7
• 申請日: 2017-11-27
• 公開（公告）號: CN108144069A
• 公開（公告）日: 2018-06-12
• 發明（設計）人: 許玉珍;黃心;游勁松;黃芳芳
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/496;A61K9/20;A61K9/48;A61P11/00
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• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種尼達尼布包合物、制劑及其制備方法，該包合物含有主藥及包合材料，所述主藥為尼達尼布或其藥學上可接受的鹽，所述包合材料為環糊精或其衍生物。本發明所提供的包合物，可以大幅提高模擬腸溶液的藥物溶解度，減少藥物在腸道析出的可能性，從而提高藥物的生物利用度。本發明所提供的包合物與其他藥學上可接受的輔料所制備的制劑，能夠顯著提高藥物在模擬腸溶液中的溶出度和溶出速率，提高了藥物的生物利用度，同時具有較好的穩定性，提高了患者服藥的靈活性和順應性，從而改善藥物的治療效果。另外，本發明所提供了尼達尼布包合物的藥物制劑的制備方法，無需特定設備，工藝簡單、生產成本低、適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，具體的，本發明涉及一種尼達尼布包合物、制劑及其制備方法。

背景技術

尼達尼布(Nintedanib)是勃林格殷格翰公司開發的一種口服三聯血管激酶抑制劑，可同時阻斷血管內皮生長因子受體、血小板源性生長因子受體以及成纖維細胞生長因子受體的信號轉導。日益增多的科學證據顯示，這三種不同的血管激酶受體不僅在血管生成過程中具有重要影響，而且還在腫瘤生長和轉移過程中發揮著重要作用。2014年10月，美國FDA批準(尼達尼布)用于治療特發性肺纖維化(IPF)，成為首個獲準用于治療IPF的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。

尼達尼布在抗腫瘤和抗肺纖維化領域被認為具有較好的應用前景。但尼達尼布也存在一些技術問題尚未解決，如生物利用度很低，即使與食物一起服用，生物利用度也僅為4.7％，尼達尼布目前市售產品規格較大(100mg和150mg)，且尼達尼布原料藥價格昂貴等。故提高其生物利用度，從而減少給藥量，降低生產成本，降低患者個體差異造成的生物利用度變異大的風險，是有待于技術人員解決的問題。

目前有關提高尼達尼布溶解度方法從而提高藥物生物利用度的報道有，專利申請號CN201610406070.6公開了一種乙磺酸尼達尼布分散片，采用乳糖、低取代羥丙基纖維素、聚維酮K30、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂制備成分散片。另外，相關文獻報道了采用靜電噴霧技術制備了尼達尼布固體分散體，可提高藥物在pH6.8加0.5％吐溫80的介質中的溶解度，但該方法存在設備成本較高，不易放大生產，可能殘留有機溶劑等缺點。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。

本發明是發明人基于下列發現而完成的：

發明人發現，乙磺酸尼達尼布的溶解度有很明顯的pH依賴性，在偏酸性介質中溶解度較高，而在中性介質中溶解度迅速下降。CN201610406070.6公開了一種乙磺酸尼達尼布分散片，發明人按該專利的技術方案制備片子檢測溶出后發現在中性介質pH6.8中溶出很差。發明人嘗試采用一般的制劑手段也無法解決中性介質條件的溶解度低的問題，更無法有效提高體內的生物利用度，

現有技術公開的對尼達尼布進行增溶后，所用的考察溶出的條件，大部分均加入大量表面活性劑，無法真實反映體內生物環境，體內外相關性較差。發明人則參考中國藥典與美國藥典的方法，采用pH6.8緩沖體系模擬腸液，作為溶出介質，槳法，轉速100轉/分鐘，不加入表面活性劑，可以更加客觀地反映出藥物在小腸內的溶出情況。

本發明的一個目的在于提供一種尼達尼布包合物以及口服尼達尼布藥物制劑，可以大幅提高模擬腸溶液的藥物溶解度，減少藥物在腸道析出的可能性，從而提高藥物的生物利用度，以提高病人對藥物服用的順應性，同時提高藥物的有效性。

在本發明的第一方面，本發明提供一種尼達尼布包合物，根據本發明的實施例，該包合物含有主藥及包合材料，所述主藥為尼達尼布或其藥學上可接受的鹽，所述包合材料為環糊精或其衍生物。

發明人意外地發現，采用本發明實施例的尼達尼布包合物，通過包合技術將尼達尼布包合在環糊精或其衍生物的腔體內可使包合后尼達尼布溶解度不受pH影響，減少藥物在腸道析出的可能性，從而提高藥物的生物利用度。