[發明專利]一種白樺酯醇衍生物、制備方法及應用

有效

• 申請號: 201711202187.3
• 申請日: 2017-11-27
• 公開（公告）號: CN107892709B
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發明（設計）人: 金英今;苗宇;雷檬澤;周鑫;吳學
• 申請（專利權）人: 延邊大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61P1/16
• 代理公司: 長春吉大專利代理有限責任公司 22201
• 代理人: 劉世純

本發明公開了對硝基苯氧基白樺脂醇基(28)甲酰酯及以其合成的白樺脂醇衍生物、制備方法及應用，屬于藥物化學技術領域。以白樺酯醇為母體合成四種衍生物，即對其結構末端進行修飾,在C?28位引入碳酰化試劑對硝基苯基氯甲酸酯，生成對硝基苯氧基白樺脂醇基(28)甲酰酯，以此為基礎，引入四種具有生物活性及功能性的基團。具體包括引入氨基乙醇結構提高其溶解性；引入具有溶酶體定位作用的N?氨基嗎啉基團以及線粒體靶向定位的三苯基膦活性基團，使其靶向作用于細胞器，提高其生物利用度，發揮更高的生物活性；引入對氨基苯酚結構，使得合成得到的化合物具有一定的抗氧化作用，通過調節細胞內氧化還原的平衡來發揮一定的藥理活性。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種白樺脂醇衍生物、制備方法及應用。

背景技術

白樺脂醇(Betulin)是一種五環三帖類化合物，主要存在于白樺樹皮中，高達35％的含量使其很容易從自然界中提取得到。其在消炎、抗癌、抗病毒、保肝、護肝等調節機體免疫功能方面均具有良好活性，因此可作為藥物開發的研究。但白樺脂醇存在水溶性差、生物利用度較低等缺陷，上述的不足限制了其在臨床醫藥上的應用。白樺脂醇的化學式如下：

發明內容

本發明針對上述問題，提供四種白樺脂醇衍生物及其制備方法，并通過對其進行初步的生物活性測試，發現能夠有效地誘導活化的肝星狀細胞凋亡，具有較高的生物利用度，可應用在肝臟相關疾病的醫藥開發領域。

白樺脂醇的分子結構中的末端基團與其生物活性緊密相關，因此對其進行結構修飾可以有望增加化合物的溶解性，提高生物利用度，降低對正常細胞不必要的損傷。基于此，本發明以白樺酯醇為母體合成四種衍生物，即對其結構末端進行修飾,在C-28位引入碳酰化試劑對硝基苯基氯甲酸酯，生成對硝基苯氧基白樺脂醇基(28)甲酰酯。以此化合物為基礎，引入四種具有生物活性及功能性的基團。具體包括引入氨基乙醇結構提高其溶解性；引入具有溶酶體定位作用的N-氨基嗎啉基團以及線粒體靶向定位的三苯基膦活性基團，使其靶向作用于細胞器，提高其生物利用度，發揮更高的生物活性；引入對氨基苯酚結構，使得合成得到的化合物具有一定的抗氧化作用，通過調節細胞內氧化還原的平衡來發揮一定的藥理活性。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

本發明所提供的對硝基苯氧基白樺脂醇基(28)甲酰酯，其分子結構式如下所示：

本發明的對硝基苯氧基白樺脂醇基(28)甲酰酯的制備方法，具體方法如下：

以白樺脂醇為原料，以干燥的四氫呋喃作為溶劑，以吡啶作為催化劑，冰浴條件(0-5℃)下滴加用四氫呋喃溶解的對硝基苯基氯甲酸酯，在氮氣保護氛圍下，室溫(25℃)攪拌，TLC跟蹤反應，待白樺脂醇反應完全，停止攪拌，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離提純，得白色固體，即為對硝基苯氧基白樺脂醇基(28)甲酰酯；

其中，白樺脂醇、吡啶與對硝基苯基氯甲酸酯三者的摩爾比為1:1:1。

反應方程式如下：

本發明通過對硝基苯氧基白樺脂醇基(28)甲酰酯合成的白樺脂醇衍生物B-1，分子結構式如下：

制備的白樺脂醇衍生物B-1的反應式如下：

本發明的白樺脂醇衍生物B-1的制備方法，具體方法如下：

以對硝基苯氧基白樺脂醇基(28)甲酰酯為原料，以二氯甲烷作為溶劑，然后加入氨基乙醇，并以4-二甲氨基吡啶作為催化劑，氮氣保護，室溫(25℃)攪拌，TLC跟蹤，待對硝基苯氧基白樺脂醇基(28)甲酰酯完全反應，停止攪拌，減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析分離提純得白色固體B-1。