[發明專利]魯瑪卡托關鍵中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201711201390.9
• 申請日: 2017-11-27
• 公開（公告）號: CN107880011B
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 路文娟;王延風;張平平;石秀娟;張磊;劉呈昭
• 申請（專利權）人: 山東省醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D317/46
• 分類號: C07D317/46
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明涉及魯瑪卡托關鍵中間體1?(2,2?二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯?5?基)環丙烷甲酸的合成方法。以2,2?二氟胡椒環為起始原料，包括傅克反應、格氏反應、脫水、催化加氫、取代反應、環合反應、水解反應制得1?(2,2?二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯?5?基)環丙烷甲酸。本發明的方法無苛刻的反應條件，簡單易操作，所用試劑易得，避免了使用劇毒物料氰化鈉，提高了反應收率，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及魯瑪卡托中間體1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸的合成方法。

背景技術

囊性纖維化(CF)是一種嚴重威脅生命的遺傳性疾病,由囊性纖維化跨膜傳導調節(CFTR)基因突變導致。魯瑪卡托(lumacaftor)是CFTR基因修正者，可以幫助CFTR蛋白到達細胞表面。由魯瑪卡托和依伐卡托(ivacaftor)組成的復方藥物，于2015年7月由美國食品和藥品監督管理局(FDA)批準在美國上市，商品名為Orkambi。該藥由美國Vertex制藥公司研發,是世界上第一個批準用于治療囊性纖維化的藥物。魯瑪卡托化學結構式如下：

魯瑪卡托原料藥的合成工藝中涉及到關鍵中間體1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸的合成。專利WO2009/73757，WO2014/14841以及專利CN101356170公開了一種1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸的合成方法，化學反應路線如下：

該方法以5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二惡唑為起始原料，在四(三苯基膦)合鈀為催化劑的條件下，和一氧化碳，甲醇反應生成2,2-二氟胡椒酸甲酯；2,2-二氟胡椒酸甲酯經氫化鋁鋰還原生成(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲醇；后者與氯化亞砜反應生成氯甲基化合物；該氯甲基化合物與氰化鈉發生置換反應，生成(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙腈；后者和1-溴-2-氯乙烷在堿性條件下發生環合反應，生成1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙基腈；1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙基腈在氫氧化鈉水溶液中水解生成1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸。

該合成方法存在以下不足：(1)反應原料價格高，不利于控制成本；(2)使用四(三苯基膦)合鈀為催化劑，用量較大，價格昂貴，難以回收；(3)需要使用劇毒品氰化鈉和易燃易爆品氫化鋁鋰，不符合當今醫藥化學安全環保的發展趨勢，難以工業化生產。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種魯瑪卡托中間體1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸的合成方法。

術語說明：

式Ⅰ化合物：2,2-二氟胡椒環，具有式Ⅰ所示的結構；

式Ⅱ化合物：草酰氯單乙酯或草酰氯單甲酯，具有式Ⅱ所示的結構；

式Ⅲ化合物：2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-2-乙醛酸乙酯或2-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-2-乙醛酸甲酯，具有式Ⅲ所示的結構；

式Ⅳ所示格氏試劑：(2-(芐氧基)乙基)溴化鎂；

式Ⅴ化合物～式Ⅸ化合物：具有式Ⅴ～式Ⅸ所示的結構。

本發明的技術方案如下：

一種魯瑪卡托中間體1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸的合成方法，以2,2-二氟胡椒環為起始原料，包括步驟：