[發(fā)明專利]魯瑪卡托關(guān)鍵中間體的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711201390.9
• 申請(qǐng)日: 2017-11-27
• 公開（公告）號(hào): CN107880011B
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 路文娟;王延風(fēng);張平平;石秀娟;張磊;劉呈昭
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D317/46
• 分類號(hào): C07D317/46
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

1.一種魯瑪卡托中間體1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酸的合成方法，以2,2-二氟胡椒環(huán)為起始原料，包括步驟：

(1)在三氯化鋁催化條件下、于溶劑中，使式Ⅰ所示的2,2-二氟胡椒環(huán)化合物與式Ⅱ所示的化合物發(fā)生傅克反應(yīng)，生成式Ⅲ所示的化合物；

(2)于溶劑中，式Ⅲ化合物和式Ⅳ所示格氏試劑(2-(芐氧基)乙基)溴化鎂發(fā)生加成反應(yīng)，生成式Ⅴ化合物；

(3)式Ⅴ化合物以對(duì)甲苯磺酸為催化劑，在甲苯溶劑中回流發(fā)生脫水反應(yīng)生成式Ⅵ所示化合物；

(4)于溶劑中、在鈀炭催化劑存在下，式Ⅵ所示化合物與氫氣進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，碳碳雙鍵被還原，同時(shí)脫掉芐基，生成式Ⅶ所示化合物；

(5)于溶劑中，式Ⅶ所示化合物在三氯化磷或三溴化磷作用下發(fā)生取代反應(yīng)，羥基被氯或溴取代，生成式Ⅷ所示化合物；

(6)于溶劑中、在堿存在下，式Ⅷ所示化合物發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，生成式Ⅸ所示化合物；

(7)式Ⅸ所示化合物在氫氧化鈉水溶液中水解，生成魯瑪卡托中間體1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酸；

以上結(jié)構(gòu)式中R代表甲基或乙基；X代表氯或溴。

2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，包括以下條件中任一項(xiàng)或多項(xiàng)：

A1)所述溶劑為二氯甲烷或四氯化碳；

A2)反應(yīng)溫度為0-10℃；

A3)摩爾用量式Ⅱ?yàn)槭舰竦?.1倍量，三氯化鋁為式Ⅰ的1.1倍量。

3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，包括以下條件中任一項(xiàng)或多項(xiàng)：

B1)所述溶劑為四氫呋喃或乙醚；

B2)反應(yīng)溫度為10-30℃。

4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，包括以下條件中任一項(xiàng)或多項(xiàng)：

C1)所述的格氏試劑(2-(芐氧基)乙基)溴化鎂由2-芐氧基溴乙烷和鎂屑在四氫呋喃溶劑中制備而得；

C2)摩爾用量鎂屑為2-芐氧基溴乙烷的1.2倍量；

C3)摩爾用量式Ⅳ為式Ⅲ的1.0倍量。

5.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，包括以下條件中任一項(xiàng)或多項(xiàng)：

D1)反應(yīng)溫度為90-110℃；

D2)摩爾用量催化劑對(duì)甲苯磺酸為式Ⅴ的0.05倍量。

6.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(4)中，包括以下條件中任一項(xiàng)或多項(xiàng)：

E1)所述溶劑為甲醇或乙醇；

E2)反應(yīng)溫度為40-60℃；

E3)氫氣壓力為0.5-0.6mPa；

E4)質(zhì)量用量催化劑10％鈀炭為式Ⅵ的5％。

7.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(5)中，包括以下條件中任一項(xiàng)或多項(xiàng)：

F1)所述溶劑為二氯甲烷；

F2)反應(yīng)溫度為10-20℃；

F3)摩爾用量三氯化磷或三溴化磷為式Ⅶ的1.1倍量。

8.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(6)中，包括以下條件中任一項(xiàng)或多項(xiàng)：

G1)所述溶劑為N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；

G2)所述堿為碳酸鉀；

G3)反應(yīng)溫度為100-120℃；

G4)摩爾用量碳酸鉀為式Ⅷ的1.2倍量。

9.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(7)中，包括以下條件中任一項(xiàng)或多項(xiàng)：

H1)所述溶劑為甲醇或乙醇；

H2)反應(yīng)溫度為10-30℃；

H3)摩爾用量氫氧化鈉為式Ⅸ的1.5倍量。