[發明專利]一種高純度頭孢洛林酯的精制方法

有效

• 申請號: 201711198325.5
• 申請日: 2017-11-25
• 公開（公告）號: CN107868107B
• 公開（公告）日: 2020-01-10
• 發明（設計）人: 于善有;彭濤;盧作勇;汪娟
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 11262 北京安信方達知識產權代理有限公司
• 代理人: 牛利民;陳丹

本發明涉及一種高純度頭孢洛林酯的精制方法，屬于醫藥技術領域。本發明具體技術方案是：30℃條件下，將頭孢洛林酯苯并咪唑粗品加入到混合溶劑中攪拌溶解；攪拌，滴加甲醇；開啟降溫，同時保持相同上述轉速，于?5℃停止降溫，持續攪拌；過濾，濾餅用?5℃甲醇浸泡，抽濾，洗滌，濾餅平鋪在托盤中，厚度1cm，15℃減壓干燥，得頭孢洛林酯苯并咪唑鹽精制品。本發明工藝操作簡便易行，收率高，適合工業化大生產。

技術領域：

本發明涉及一種高純度頭孢洛林酯的精制方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術：

頭孢洛林酯注射劑是一種頭孢類抗菌劑，抗菌原理為抑制細菌細胞壁生成發揮作用，用于治療成人社區獲得性細菌性肺炎和急性細菌性皮膚和皮膚結構感染，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。各國藥典對原料藥的純度有很高的要求，高純度原料藥是藥品實現安全有效質量可控的重要基礎。

頭孢洛林酯注射劑，活性成分為：(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(乙氧基亞氨基)-2-[5-(磷酰胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙酰基]-氨基]-3-[4-(1-甲基吡啶-1--4-基)-1,3-噻唑-2-基]-硫基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸根內鹽一醋酸化一水合物，其化學結構式如下：

目前，頭孢洛林酯的精制有以下幾種方法：

方法一：按照中國專利CN104718216B進行實驗，以7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-頭孢烯-4-羧酸二鈉鹽酸化合物為起始物料與2-(5-二氯膦酰胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧亞氨基乙酰氯縮合，加入咪唑成鹽，再結合醋酸和水得到終產品，其純度為96.4％，以頭孢洛林酯咪唑鹽計總摩爾收率為63.1％。

方法二：按照中國專利申請CN107216353A中方法進行試驗，把頭孢洛林酯咪唑鹽粗品經溶解、控制溫度15-20℃、1-2h的析晶、溫度0-5℃時間為2-3h的攪拌、乙醇洗滌得到純度為97.2％，以頭孢洛林酯咪唑鹽計總摩爾收率僅為54.6％。該方法較CN104718216B純度有提高但收率較低。

通過頭孢洛林酯與咪唑類化合物成鹽，然后精制提高成鹽化合物的純度來間接提高頭孢洛林酯成品的純度已經成為獲得高純度頭孢洛林酯的一種有效方法，中國專利申請CN104718216B中未公開頭孢洛林酯咪唑鹽的具體精制步驟，中國專利申請CN107216353A的純度收率較低難以達到頭孢洛林酯的藥典要求和工業化制備要求。

發明內容：

發明目的：克服現有技術的不足，提供一種高純度頭孢洛林酯的精制方法。

技術方案：

本發明具體技術方案是：一種高純度頭孢洛林酯的精制方法，包括以下內容：

第一步30℃條件下，將頭孢洛林酯苯并咪唑粗品加入到混合溶劑中攪拌溶解；

本步驟所述混合溶劑選自水與丙酮的組合。

本步驟優選的技術方案，粗品與混合溶劑的質量體積比為1:3.5-4.5。

本步驟優選的技術方案，粗品與混合溶劑的質量體積比為1:4。

第二步攪拌，轉速10r/min-20r/min，滴加甲醇，滴加速率為2ml/min-400ml/min，滴加甲醇的體積是頭孢洛林酯苯并咪唑粗品質量的1.8-2.2倍；

本步驟優選的技術方案，滴加甲醇的體積是頭孢洛林酯苯并咪唑粗品質量的2倍。

第三步開啟降溫，同時保持相同上述轉速，于-5℃停止降溫，持續攪拌；

本步驟優選的技術方案，降溫速率設定為2℃/h。