[發明專利]一種右雷佐生的制備方法

在審

• 申請號: 201711198058.1
• 申請日: 2017-11-25
• 公開（公告）號: CN109836387A
• 公開（公告）日: 2019-06-04
• 發明（設計）人: 魯執佳;劉勇;潘大林;王艷;劉鎮
• 申請（專利權）人: 遼寧博美醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D241/08
• 分類號: C07D241/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物合成領域，提供了一種全新的右雷佐生的制備方法，以廉價易得的（±）?1，2?丙二胺為起始原料，D?（?）?酒石酸為拆分劑，拆分出的（S）?1，2?丙二胺二酒石酸鹽與氯化鉀反應得到（S）?1，2?丙二胺二鹽酸鹽，再與氯乙酸縮合制得（S）?N，N，N'，N'?1，2?丙二胺四乙酸，最后環合得到右雷佐生，總收率為38.3%，路線具有反應步驟較簡單，后處理較方便，無需柱層析分離，產品質量好等優點。

技術領域

本發明涉及制藥領域，提供了一種右雷佐生的制備方法。

背景技術

右雷佐生(Dexrazoxane，1)，化學名為(S)-4，4'-(1-甲基-1，2-乙二基)雙-2， 6-哌嗪二酮，是抗腫瘤藥雷佐生(丙亞胺,razoxane)混旋體中的右旋對映體。為心臟保護藥物，臨床用于預防蒽環類抗腫瘤藥物造成的心臟毒性及白血病患兒因接受化療而引發的心臟損傷，常作為癌癥治療中的輔助用藥。右雷佐生能顯著降低由阿霉素所產生的心臟毒性,而對抗腫瘤活性、幸免于難的存活率或非心臟毒性均無影響；由此提示它可增加阿霉素的劑量強度或累積劑量。該藥是由美國Chiron公司開發，1992年首先在意大利上市，隨后陸續在美國、歐洲、亞洲、非洲等多國上市。最近的研究表明，該藥有望成為蒽環類抗腫瘤藥物的標準配伍用藥，且具有調節拓樸異構酶II的活性和細胞鐵代謝等方面的潛力，在癌癥治療、免疫學、感染性疾病等方面的應用將可望成為重點藥物。

目前文獻報道的合成路線歸納起來主要有三條：1)以(S)-1，2-丙二胺二鹽酸鹽(3) 為起始原料，與氯乙酸縮合制得(S)-N，N，N'，N'-1，2-丙二胺四乙酸(4)，再經環合后制得右雷佐生；2)用(S)-1，2-丙二胺二鹽酸鹽(3)與氯乙酸縮合制得(4)，再通過酯化、氨化得到(S)-N，N，N'，N'-1，2-丙二胺四乙酰胺，然后在多聚磷酸催化下環合得右雷佐生(1)；3)用(S)-1，2-丙二胺二鹽酸鹽(3)經過氰基化后直接水解得到(S)-N， N，N'，N'-1，2-丙二胺四乙酰胺二鹽酸鹽，最后與胺基鈉在二甲基亞砜溶劑中環合制得右雷佐生(1)。

這三條合成路線都以手性化合物(3)為起始原料，價格昂貴，成本高；中間體的分離采用柱層析，較繁瑣；且用到劇毒的氰化物，不宜采用。

發明內容

本發明提供了一種全新的右雷佐生的制備方法，以廉價易得的(±)-1，2-丙二胺(2) 為起始原料，D-(-)-酒石酸為拆分劑，拆分出的(S)-1，2-丙二胺二酒石酸鹽與氯化鉀反應得到(S)-1，2-丙二胺二鹽酸鹽(3)，再與氯乙酸縮合制得(S)-N，N，N'，N'-1，2- 丙二胺四乙酸(4)，最后環合得到右雷佐生(1)，總收率為38.3％。

本發明具體的制備方法包括如下步驟：

步驟1：(S)-1，2-丙二胺二鹽酸鹽(3)的制備:將(±)-1，2-丙二胺(2)和D-(-) -酒石酸按摩爾比1:2～4，以水為溶劑加熱回流反應2～6小時，發生成鹽反應，降溫，過濾，得到(S)-1，2-丙二胺二酒石酸鹽。(S)-1，2-丙二胺二酒石酸鹽和氯化鉀加入水，60～80 度反應2小時，0～5度析出晶體。過濾，得到中間體(S)-1，2-丙二胺二鹽酸鹽(3)，收率為80％以上，產品純度超過96.0％。

步驟1中，(±)-1，2-丙二胺(2)和D-(-)-酒石酸配比優選摩爾比1:2～4。

步驟2：(S)-N，N，N'，N'-1，2-丙二胺四乙酸(4)的制備：將(S)-1，2-丙二胺二鹽酸鹽(3)和氯乙酸加入水，用無機堿控制pH值8～12，室溫反應12小時，反應液通入加入丙酮，攪拌下滴加濃鹽酸至pH值為2，析出晶體。過濾，得到中間體(4)，收率為70％以上，產品純度超過95.0％。

步驟2中，無機堿優選氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀中的一種或混合物，更優選氫氧化鈉、氫氧化鉀。