[發(fā)明專利]一種合成培美酸的制備工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711195422.9
• 申請日: 2017-11-24
• 公開（公告）號: CN109836425B
• 公開（公告）日: 2023-01-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱占群;焦寧;宋彥斌;陶軍;邢賀;蔣志保;李茂
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇創(chuàng)諾制藥有限公司;安禮特（上海）醫(yī)藥科技有限公司;上海創(chuàng)諾醫(yī)藥集團有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;肖艷

本發(fā)明公開了一種合成培美酸的制備工藝，具體地，包括步驟：以對溴苯甲酸甲酯和3?丁烯?1?醇為起始原料通過Heck反應(yīng)得到粗醛，然后直接進行溴代反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)和水解反應(yīng)“一鍋法”得到培美酸。本發(fā)明的方法反應(yīng)條件溫和、易控制，工藝操作簡便、安全，產(chǎn)物收率好，純度高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及培美曲塞二鈉中間體4-(2-(2- 氨基-4,7-二氫-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸的制備方法。

背景技術(shù)

培美曲塞二鈉(Pemetrexates dissodium)是一種新型葉酸類抗腫瘤藥物，作為一種葉酸拮抗劑，它主要作用于DNA堿基合成酶上，通過抑制多種DNA堿基合成酶(GARFT,DHFR,TS)來阻斷腫瘤細胞的DNA合成，從而達到抑制和消滅腫瘤細胞的目的。培美曲塞二鈉由美國Eli Lilly公司開發(fā)，于2004年在美國首次上市，用于治療惡性胸膜間皮瘤及非小細胞型肺癌，2004年2月獲FDA 批準(zhǔn)與順鉑聯(lián)用治療惡性胸膜間皮瘤。而培美酸作為培美曲塞二鈉如下所示的一條具有工業(yè)生產(chǎn)前景路線的重要中間體，其質(zhì)量和收率很大程度上影響到培美曲塞二鈉的原輔料成本和產(chǎn)品質(zhì)量。

對于以上培美酸的合成路線中，關(guān)于第一步Heck偶聯(lián)反應(yīng)后處理，專利US6262262報道了粗醛用亞硫酸氫鈉成磺酸鹽，然后用TMSCl(三甲基氯硅烷) 脫保護，從而達到純化粗醛的目的。如此操作雖然可得到高純度的4-(4-甲酯基苯基)丁醛，但過程中難免損失物料造成收率偏低。而專利CN104736540中所述方法，粗醛用乙酸乙酯萃取所得萃取液可不用亞硫酸氫鈉成鹽純化，可直接進行下一步溴代反應(yīng)，但發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該萃取液濃縮后，體系中存在約 10～30％含量的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)溶劑殘留，該溶劑殘留會導(dǎo)致下一步溴代反應(yīng)引發(fā)非常緩慢，甚至阻止溴代反應(yīng)的進行。專利CN101591247報道了粗醛用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合溶劑進行萃取，該方法所得粗醛可直接用來溴代反應(yīng)的進行。然而發(fā)明人發(fā)現(xiàn)該萃取體系的萃取效率極低，需要連續(xù)萃取15次左右才能將粗醛萃取徹底，此過程消耗大量萃取溶劑，且操作工時較長，造成生產(chǎn)成本較高，且不利于綠色環(huán)保。

對于溴代反應(yīng)，多數(shù)專利文獻報道用液溴、NBS(N-溴代丁二酰亞胺)、二溴海因或DBBA(5,5-二溴巴比妥酸)等作為溴代試劑。但液溴在實驗操作或工廠生產(chǎn)操作過程中安全風(fēng)險較高，且溴代反應(yīng)相對劇烈不易控制，生成多溴代雜質(zhì)較多。而像NBS等較溫和的溴代試劑則反應(yīng)時間較長，轉(zhuǎn)化率也較低。因此需要找到一個既操作安全，反應(yīng)又溫和易控的溴代試劑，并能夠滿足工業(yè)化生產(chǎn)條件。

專利CN104736540公開了一種培美酸的合成方法，粗醛制備中反應(yīng)結(jié)束后進行了簡單的萃取后未經(jīng)純化直接進入下一步反應(yīng)，但是其溴代反應(yīng)結(jié)束后進行了萃取、洗滌、濃縮等繁瑣的后處理，然后才可投料進行下一步與羥基嘧啶的環(huán)合反應(yīng)。專利CN102827168公開的制備培美酸的方法中提到將粗醛的溴代反應(yīng)及環(huán)合反應(yīng)通過一鍋法進行，實施例中溴代反應(yīng)結(jié)束后進行了過濾、洗滌，除去了巴比妥酸副產(chǎn)物、多余的溴和溴化氫，否則會影響下一步反應(yīng)，降低產(chǎn)品質(zhì)量，所以實際上過濾、洗滌的步驟就是純化的過程，而這些步驟的增加使操作過程較為繁瑣。

因此，如何開發(fā)一種既操作簡便安全，生產(chǎn)成本低，收率和質(zhì)量又較高的培美酸合成工藝，是本發(fā)明亟需解決的技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種操作簡便安全，生產(chǎn)成本低，收率和質(zhì)量又較高的培美酸合成工藝。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種制備培美酸的方法，所述方法包括如下步驟：

(i)式II化合物與溴代試劑進行溴代反應(yīng)，得到含有式III化合物的反應(yīng)混合物；

(ii)用所述的含有式III化合物的反應(yīng)混合物與2,4-二氨基-6-羥基嘧啶進行環(huán)合反應(yīng)，過濾得到式IV化合物；