[發明專利]一種合成培美酸的制備工藝

有效

• 申請號: 201711195422.9
• 申請日: 2017-11-24
• 公開（公告）號: CN109836425B
• 公開（公告）日: 2023-01-24
• 發明（設計）人: 朱占群;焦寧;宋彥斌;陶軍;邢賀;蔣志保;李茂
• 申請（專利權）人: 江蘇創諾制藥有限公司;安禮特（上海）醫藥科技有限公司;上海創諾醫藥集團有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;肖艷

1.一種制備培美酸的方法，其特征在于，包括如下步驟：

(i) 用對溴苯甲酸甲酯和3-丁烯-1-醇進行Heck反應，得到含有式II化合物的反應液：

；

用有機溶劑對所述的含有式II化合物的反應液進行萃取、洗滌、濃縮，從而得到式II化合物；且所述的萃取溶劑選自下組：2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯，或其組合；

(ii) 式II化合物與溴代試劑進行溴代反應，得到含有式III化合物的反應混合物；且所述的溴代試劑為三溴化季銨鹽；

(iii) 用所述的含有式III化合物的反應混合物與2,4-二氨基-6-羥基嘧啶進行環合反應，過濾得到式IV化合物；

(iv) 用所述的式IV化合物與水解試劑進行水解反應，從而得到培美酸：

。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(iv)還包括將反應液調解至酸性，析晶，分離培美酸。

3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述調節至酸性所用的酸為0.2～6mol/L的稀鹽酸。

4.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述調節至酸性所用的酸為1-3mol/L的稀鹽酸。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(ii)中，所述的溴代試劑選自下組：四丁基三溴化銨、苯基三甲基三溴化銨、芐基三甲基三溴化銨、芐基三乙基三溴化銨、四甲基三溴化銨、三溴化吡啶鎓鹽，或其組合。

6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，步驟(ii)中，所述的溴代試劑為三溴化吡啶鎓鹽。

7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(ii)中，所述的溴代試劑和式II化合物的摩爾比為0.6～1.5:1。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(ii)中，所述的溴代試劑和式II化合物的摩爾比為0.9-1.0：1。

9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(ii)中，反應溫度為-5～35℃。

10.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟(ii)中，反應溫度為5～15℃。

11.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的萃取溶劑為甲苯。

12.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括步驟：在萃取前，加入改性樹脂對鈀催化劑進行吸附并過濾回收。