[發明專利]一種注射用尼可地爾凍干粉針劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201711192270.7
• 申請日: 2017-11-24
• 公開（公告）號: CN108078930A
• 公開（公告）日: 2018-05-29
• 發明（設計）人: 于紅霞;陳東;衛聰聰;魯銀錄
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團北京海燕藥業有限公司;揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/455;A61K47/26;A61K47/12;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;高瑜

本發明提供了一種穩定的注射用尼可地爾凍干粉針劑。還公開了該制備方法，包括冷凍干燥過程，而且該冷凍干燥過程中采用退火工藝。本發明提供的一種穩定的注射用尼可地爾凍干粉針劑的制備方法，可大大延緩注射用尼可地爾凍干粉針的降解速度，改善注射用尼可地爾的穩定性，減少了雜質產生，提高了產品質量，有助于減少不良反應的發生，保證患者用藥安全。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種注射用尼可地爾凍干粉針劑及其制備方法。

背景技術

尼可地爾化學名為N-(2-羥基乙基)煙酰胺硝酸酯，屬硝酸酯類化合物，分子式為C8H9N3O4，是首個用于臨床的ATP敏感的鉀離子通道開放劑。本品具有阻止細胞內鈣離子游離，增加細胞膜對鉀離子的通透性，擴張冠狀血管，持續性增加冠狀動脈血流量，抑制冠狀動脈痙攣的作用，在擴張冠狀血管時，并不影響血壓、心率、心肌收縮力以及心肌耗氧量。本品還具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。臨床研究證實，它適用于各類型心絞痛，包括勞力型心絞痛和痙攣性心絞痛，而且能顯著減少心血管事件發生風險，改善預后。尼可地爾的上市已成為心絞痛患者的新選擇。

目前尼可地爾主要上市劑型有片劑和凍干粉針劑，對于吞咽困難或者急癥患者，注射用制劑有著良好的適應性。尼可地爾為熱不穩定性藥物，即便制備成凍干粉針劑也會因為貯藏條件或制備工藝不同產生不穩定性。

發明內容

本發明人令人驚奇地發現了一種注射用尼可地爾凍干粉針劑的制備方法，該方法所得到的凍干粉針劑有著良好的穩定性。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

在本發明的實施方案中，本發明提供了一種注射用尼可地爾凍干粉針劑的制備方法，其包括冷凍干燥過程，而且，該冷凍干燥過程中采用退火工藝。

在本發明的實施方案中，本發明提供的一種注射用尼可地爾凍干粉針劑的制備方法，其中，所述退火的溫度在-3～-10℃，優選-3～-7℃。

在本發明的實施方案中，本發明提供的一種注射用尼可地爾凍干粉針劑的制備方法，其中，所述退火的次數為1-3次，優選為2-3次。

在本發明的實施方案中，本發明提供的一種注射用尼可地爾凍干粉針劑的制備方法，其中，所述退火的時間在1h以上，優選1-4h。

在本發明的實施方案中，本發明提供的一種注射用尼可地爾凍干粉針劑的制備方法，其中，所述凍干粉針劑是由尼可地爾、甘露醇、枸櫞酸鈉和注射用水制備而成的。

在本發明的實施方案中，本發明提供的一種注射用尼可地爾凍干粉針劑的制備方法，其中，所述凍干粉針劑中甘露醇的含量為30％～60％，枸櫞酸鈉的含量為10％～20％，優選甘露醇的含量為40％～50％，枸櫞酸鈉的含量為12％～18％。

在本發明的實施方案中，本發明提供的一種注射用尼可地爾凍干粉針劑的制備方法，其中，所述的制備方法包括：

(1)配制液制備：將甘露醇、尼可地爾順序溶解到處方量的80％的注射用水中，溶解后，用枸櫞酸鈉溶液調節pH至7.0-8.0，用注射用水定容；

(2)將(1)所得到的配制液過濾除菌，灌裝，半加塞，置于冷凍干燥機進行冷凍干燥；

(3)按照如下干燥程序進行冷凍干燥：預凍階段：將板層降溫至-40℃，維持3h，再升溫至-3～-10℃，維持1～4h(重復退火1～3次)，再降溫至-40℃，維持1h，進入升華階段；升華的真空度為200ubar，升華的溫度為-20℃，維持10h，再升溫至-10℃，維持3h，再升溫至0℃，維持3h，最后于20℃下，維持2h，結束凍干過程。；

(4)凍干完成后，全壓塞，出箱，軋蓋。