[發(fā)明專利]一種蘭索拉唑凍干粉及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711189104.1
• 申請(qǐng)日: 2017-11-24
• 公開（公告）號(hào): CN107998084B
• 公開（公告）日: 2020-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李春麗;尚云飛;王慶鵬;駱獻(xiàn)麗;楊永霞;侯靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 樂普藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K47/26;A61K47/18;A61K47/02;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時(shí)立新;張麗

一種蘭索拉唑凍干粉及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，由蘭索拉唑、葡甲胺、甘露醇、精氨酸和氫氧化鈉制成，其中，蘭索拉唑︰（葡甲胺+精氨酸）︰甘露醇質(zhì)量比為（2?4）︰（1?2）︰（5?6），葡甲胺和精氨酸質(zhì)量比為（30?80）︰1。本發(fā)明制備的凍干粉成型性好，復(fù)溶性能好，不會(huì)出現(xiàn)可見異物及不溶性微粒，復(fù)溶后溶液穩(wěn)定性時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)24小時(shí)以上。現(xiàn)有技術(shù)中，蘭索拉唑凍干粉的預(yù)凍溫度都在?45℃甚至更低，本發(fā)明在?35℃就可以實(shí)現(xiàn)本技術(shù)方案的發(fā)明目的，生產(chǎn)工藝節(jié)約能源，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的性能要求相對(duì)較低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種蘭索拉唑凍干粉及其制備方法。

背景技術(shù)

蘭索拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑(PPIs)，通過作用于胃壁細(xì)胞的H⁺-K⁺-ATP酶，使壁細(xì)胞的H⁺ 不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃中去，以致胃液中胃酸量大為減少。蘭索拉唑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在側(cè)鏈中導(dǎo)入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度較奧美拉唑提高了30%以上，而對(duì)幽門螺桿菌的抑菌活性比奧美拉唑提高了4倍。蘭索拉唑臨床用于各種類型的腐蝕性食道炎治療，包括反流性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍。蘭索拉唑注射劑僅在患者不適用口服給藥的情況下使用。

蘭索拉唑水溶性比較差，對(duì)pH環(huán)境比較敏感，凍干劑復(fù)溶后容易產(chǎn)生可見異物，不溶性微粒，而這些不溶性微粒進(jìn)入血液后可引起栓塞、靜脈炎、肉芽腫、過敏反應(yīng)等，臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)患者用藥安全性造成很大的威脅。 因此，目前市售產(chǎn)品都配有專用的過濾器。國(guó)內(nèi)外同類產(chǎn)品在使用說明書中都明確標(biāo)注：本品靜滴使用時(shí)配有孔徑為1.2μm的過濾器，以便去除輸液過程中可能產(chǎn)生的沉淀物。這些沉淀物有可能引起小血管栓塞而產(chǎn)生嚴(yán)重后果。

文獻(xiàn)CN101874789A通過加入聚乙二醇解決了溶出度和復(fù)溶的問題，但是聚乙二醇容易產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，增加了不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；文獻(xiàn)CN105878193A通過選用羥乙基淀粉為賦形劑，乙酰胺為助溶劑解決了溶液穩(wěn)定性的穩(wěn)定，但是羥乙基淀粉具有腎損害等風(fēng)險(xiǎn)。2013年，歐盟、美國(guó)、加拿大等國(guó)外藥品管理部門就含羥乙基淀粉類藥品引起腎損傷及死亡率增高風(fēng)險(xiǎn)陸續(xù)發(fā)布了多項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施。2014 年 2 月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局針對(duì)羥乙基淀粉安全性問題再次進(jìn)行了分析和評(píng)估，評(píng)估認(rèn)為含羥乙基淀粉類藥品在特定健康條件的患者中存在著死亡率升高、腎損害及過量出血等風(fēng)險(xiǎn)。因此，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局提醒關(guān)注含羥乙基淀粉類藥品安全風(fēng)險(xiǎn)。蘭索拉唑凍干粉針在臨床上的適應(yīng)癥為：用于口服療法不適用的伴有出血的十二指腸潰瘍，因此羥乙基淀粉用于蘭索拉唑凍干制劑是有過量出血等的安全風(fēng)險(xiǎn)。另外，文獻(xiàn)文獻(xiàn)CN102908322A公開了羥丙基β-環(huán)糊精用于右旋蘭索拉唑鈉（右旋蘭索拉唑鈉為本發(fā)明所述蘭索拉唑光學(xué)異構(gòu)體的鈉鹽）的凍干制劑，羥丙基β-環(huán)糊精是近年來出現(xiàn)的一種新型輔料，由于該輔料對(duì)多種難溶性藥物都有較好的增溶作用，因而國(guó)內(nèi)對(duì)其使用有快速增加的趨勢(shì)。但是文獻(xiàn)報(bào)道該輔料有一定的腎毒性，也有其致癌性的文獻(xiàn)報(bào)道，到目前為止我們對(duì)其安全性了解的并不深入，而且可能存在的更嚴(yán)重的毒副作用尚不為我們所知，因而其使用應(yīng)慎重選擇。

注射劑直接進(jìn)入患者血液循環(huán)系統(tǒng)，注射劑中輔料選擇不當(dāng)可能會(huì)產(chǎn)生安全性隱患，因而注射劑中的輔料選擇應(yīng)慎重，應(yīng)選擇惰性的、安全性較好的、滿足藥用或注射用要求的輔料。另外，注射劑需要一定范圍的pH值才能確保其有效性、安全性及穩(wěn)定性，特別是含有對(duì)酸堿不穩(wěn)定的成分時(shí)，不能過酸或過堿，甚至要求pH值要維持在一個(gè)波動(dòng)極小的范圍內(nèi)，否則可能引起藥物不穩(wěn)定、注射部位局部組織刺激疼痛或壞死等情況。

目前蘭索拉唑凍干粉的配方和工藝都沒有很好的解決產(chǎn)品復(fù)溶后可見異物和不溶性微粒等問題，在臨床使用上會(huì)對(duì)患者的安全性造成很大的威脅。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種蘭索拉唑凍干粉及其制備方法。

基于上述目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：