[發明專利]一種順式?3?羥基環丁基甲酸的合成方法

在審

• 申請號: 201711182973.1
• 申請日: 2017-11-23
• 公開（公告）號: CN107903161A
• 公開（公告）日: 2018-04-13
• 發明（設計）人: 米濤冉;樊儉儉;熊詩傳;巫循偉
• 申請（專利權）人: 上海畢路得醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C51/09
• 分類號: C07C51/09;C07C62/02
• 代理公司: 南京九致知識產權代理事務所(普通合伙)32307
• 代理人: 王培松

1.一種順式-3-羥基環丁基甲酸的合成方法，其特征在于：所述順式-3-羥基環丁基甲酸按照如下反應路線合成：

其中，式Ⅰ化合物為3-羰基-環丁烷甲酸酯，順式-Ⅱ化合物為順式-3-羥基環丁基甲酸酯；其中R代表C原子數為1-6的直鏈狀、支鏈狀烷基，式Ⅰ化合物和順式-Ⅱ化合物中的R表示相同；

所述合成方法包括如下步驟：

(1)以式Ⅰ化合物3-羰基-環丁烷甲酸酯為原料，通過還原反應，即可得到單一的順式-Ⅱ化合物順式-3-羥基環丁基甲酸酯；

(2)將步驟(1)得到的順式-Ⅱ化合物經水解得到單一的順式-Ⅲ化合物，即產品順式-3-羥基環丁基甲酸。

2.根據權利要求1所述的順式-3-羥基環丁基甲酸的合成方法，其特征在于：所述R選自甲基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或正己基中的一種。

3.根據權利要求1所述的順式-3-羥基環丁基甲酸的合成方法，其特征在于：所述步驟(1)的具體過程為：將式Ⅰ化合物3-羰基-環丁烷甲酸酯溶于有機溶劑中，降溫至-78～-60℃后，滴加含還原劑的有機溶液，滴加完成后進行保溫反應，TLC檢測反應完全后，滴加稀鹽酸淬滅反應，并控制溫度在0℃左右，加入乙酸乙酯稀釋并攪拌30min，墊硅藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液分液，用乙酸乙酯萃取水相，合并所有有機相，干燥濃縮后得到淡黃色液體順式-Ⅱ化合物。

4.根據權利要求3所述的順式-3-羥基環丁基甲酸的合成方法，其特征在于：所述有機溶劑選自四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。

5.根據權利要求3所述的順式-3-羥基環丁基甲酸的合成方法，其特征在于：所述還原劑選自三叔丁氧基氫化鋁鋰，三乙基硼氫化鋰，三仲丁基硼氫化鋰中的一種或幾種。

6.根據權利要求3或5所述的順式-3-羥基環丁基甲酸的合成方法，其特征在于：式I化合物3-羰基-環丁烷甲酸酯與還原劑的摩爾比為1：1.2～1.5。

7.根據權利要求3所述的順式-3-羥基環丁基甲酸的合成方法，其特征在于：稀鹽酸滴加至使淬滅反應體系pH值為5～6。

8.根據權利要求3所述的順式-3-羥基環丁基甲酸的合成方法，其特征在于，所述保溫反應的時間2-24h。

9.根據權利要求1所述的順式-3-羥基環丁基甲酸的合成方法，其特征在于，所述步驟(2)的具體過程為：將順式-Ⅱ化合物溶于H₂O/THF中，然后加入一水氫氧化鋰，于室溫攪拌過夜反應，旋去THF，調節pH至4-5，用混合溶劑萃取，合并有機相，干燥濃縮，得到粗品，粗品用有機溶劑打漿，得到類白色固體，即產品順式-3-羥基環丁基甲酸。

10.根據權利要求9所述的順式-3-羥基環丁基甲酸的合成方法，其特征在于：步驟(2)萃取所使用的混合溶劑是體積比為4：1的氯仿/異丙醇混合溶劑。

11.根據權利要求9所述的順式-3-羥基環丁基甲酸的合成方法，其特征在于：步驟(2)打漿所用的有機溶劑選自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/正庚烷中的一種或幾種。