[發明專利]一種順式?3?羥基環丁基甲酸的合成方法

在審

• 申請號: 201711182973.1
• 申請日: 2017-11-23
• 公開（公告）號: CN107903161A
• 公開（公告）日: 2018-04-13
• 發明（設計）人: 米濤冉;樊儉儉;熊詩傳;巫循偉
• 申請（專利權）人: 上海畢路得醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C51/09
• 分類號: C07C51/09;C07C62/02
• 代理公司: 南京九致知識產權代理事務所(普通合伙)32307
• 代理人: 王培松

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及順式-3-羥基環丁基甲酸的合成方法。

背景技術

順式-3-羥基環丁基甲酸是一種重要的醫藥中間體，因其具有獨特的立體化學結構性質(環丁基單元和順式結構)，普遍運用于醫藥領域。如合成各種抑制劑，比如CXCR2抑制劑，CETP抑制劑，CDK9抑制劑等。目前沒有文獻報告順式-3-羥基環丁基甲酸的合成方法，其中間體順式-3-羥基環丁基羧酸酯的報道也較少。

常用的順式-3-羥基環丁基甲酸酯的合成路線，以甲酯為例：

一般用硼氫化鈉還原3-羰基-環丁烷甲酸酯，立體選擇性不高，會同時生成順式和反式的產物(相對比例為2-3:1)，收率不高，需要柱層析分離得到，由此不易放大生產，進而影響后續順式-3-羥基環丁基甲酸的生產。對于該合成路線，目前尚無解決方案用于提高順式產物的收率。類似的乙酯和叔丁酯的合成同樣存在上述問題。

或以丙二酸二異丙酯為原料，經關環和還原得到，整體收率不高，不利于工廠的放大。

因此需要開發一條收率高，立體選擇性高和適合于放大生產的順式-3-羥基環丁基甲酸的合成路線。

發明內容

發明目的：本發明的目的在于提供一種合成順式-3-羥基環丁基甲酸的新方法。本發明所解決的技術問題是，合成路線缺乏和現有技術中合成順式-3-羥基環丁基羧酸酯的收率低、立體選擇性差和難以放大工業生產等問題。

技術方案：本發明順式-3-羥基環丁基甲酸的合成反應路線為：

其中，式Ⅰ化合物為3-羰基-環丁烷甲酸酯，順式-Ⅱ化合物為順式-3-羥基環丁基甲酸酯；其中R代表C原子數為1-6的直鏈狀、支鏈狀烷基，式Ⅰ化合物和順式-Ⅱ化合物中的R表示相同；在實施方案中，R選自甲基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基或正己基中的一種，其中，優選地，R＝CH₃、CH₂CH₃或者CH₂CH₂CH₃。

合成方法包括如下步驟：

(1)以式Ⅰ化合物3-羰基-環丁烷甲酸酯為原料，通過還原反應，即可得到單一的順式-Ⅱ化合物順式-3-羥基環丁基甲酸酯；

(2)將步驟(1)得到的順式-Ⅱ化合物經水解得到單一的順式-Ⅲ化合物，即產品順式-3-羥基環丁基甲酸。

具體地，步驟(1)的反應過程為：將式I化合物3-羰基-環丁烷甲酸酯溶于有機溶劑中，如四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃，降溫至-78～-60℃后，滴加含還原劑的四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃溶液，滴加完成后進行保溫反應，保溫時間為2-24h，為保證反應的收率和選擇性，TLC檢測反應完全后，再滴加稀鹽酸淬滅反應，滴加稀鹽酸調節反應體系的pH值為5-6，并控制溫度在0℃左右；加入乙酸乙酯稀釋并攪拌30min，墊硅藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，除去淬滅還原劑時產生的鹽，濾液分液，收集濾液的有機相，水相繼續用乙酸乙酯萃取，合并所有有機相，經干燥濃縮后得到淡黃色液體順式-Ⅱ化合物。

3-羰基-環丁烷甲酸酯與還原劑的摩爾比為1：1.2～1.5，還原劑的作用是將3-羰基-環丁烷甲酸酯中的羰基還原成羥基，以甲酯為例，采用NaBH₄作為還原劑，所得到的還原產物3-羥基-環丁烷甲酸酯同時存在順式和反式結構，其中順反產物的比例約為2-3：1，需要柱層析分離得到順式產物，收率較低，不適合放大生產。本發明的還原劑不包括NaBH₄，優選自三叔丁氧基氫化鋁鋰，三乙基硼氫化鋰，三仲丁基硼氫化鋰中的一種或幾種，采用上述還原劑進行還原反應，得到的產物為單一的順式3-羥基-環丁烷甲酸酯，其中三乙基硼氫化鋰是液體，市售的是以THF溶液賣的，三仲丁基硼氫化鋰也是液體，市售的是以THF溶液賣的，三叔丁氧基氫化鋁鋰是固體，使用時溶在THF里面滴加；且式I化合物3-羰基-環丁烷甲酸酯與還原劑的反應摩爾比為1：1.2～1.5，保證反應進行的比較完全；還原反應保溫時間優選2-24h。