[發明專利]一種紫杉烷類緩釋片及其制備方法

在審

• 申請號: 201711182593.8
• 申請日: 2017-11-23
• 公開（公告）號: CN107890463A
• 公開（公告）日: 2018-04-10
• 發明（設計）人: 操鋮;高煜
• 申請（專利權）人: 華益藥業科技（安徽）有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/32;A61K31/337;A61K47/38;A61K47/10;A61K47/02;A61P15/14;A61P15/08;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種紫杉烷類緩釋片及其制備方法。

背景技術

紫杉烷類藥物主要包括紫杉醇、多西他賽，以及具有紫杉烷骨架結構的衍生物。紫杉醇是紫衫次級代謝產生的雙萜類物質，是臨床上治療乳腺癌和卵巢癌的一線藥物。紫杉醇與青蒿素類似，來源稀缺，結構復雜，化學合成路線長，成本高，也是合成生物學研究的重要活性物質。紫杉醇在植物中自然合成途徑涉及20余種酶促反應，分為4個階段：①由萜類共同前體IPP和DMAPP生成二萜共同前體GGPP；②形成第一個關鍵中間體紫杉二烯；③關鍵中間產物巴卡亭III的合成；④紫杉醇的形成。盡管目前尚未實現紫杉醇全異源合成，但紫杉醇中間體紫衫二烯已分別在大腸埃希菌和酵母菌中實現高表達。Ajikumar等基于合成生物學多元模塊設計方法，將紫杉醇合成中間體紫杉二烯代謝途徑分成MEP(methylerythritol-phosphate)上游途徑和異源萜類下游合成途徑兩個模塊，并通過調節基因拷貝數和啟動子組合改變兩個模塊的代謝流，減少吲哚的積累，搖瓶發酵水平為300mg/L，進一步通過優化補料工藝并采用正十二烷的雙液相發酵降低分泌到培養基中的紫杉二烯揮發，并同時控制合成培養基中甘油含量，可使紫杉二烯的產量達到1020mg/L。但由于紫杉醇結構復雜、水溶性低，改變pH值、添加助溶劑以及鹽化法都不能使該有效成分在溶劑中很好溶解，使藥物發生沉淀，影響藥效。

本發明將對紫杉醇預先要超微粉碎處理，用濕法制粒制得片芯，然后向片芯中加入包衣溶液，進行包衣，得到紫杉烷類緩釋片。聚乙二醇是一種很好的親水性醇，與二氧化鈦聚合形成的包衣層使該緩釋片的藥物成分能夠在體內緩慢釋放，保持體內紫杉烷類血藥濃度在有效治療濃度之上，保證藥效長久。

發明內容

本發明的目的正是為了解決傳統紫杉烷類藥物水溶性差、藥效不明顯的問題。

本發明提供了一種紫杉烷類緩釋片及其制備方法，由片芯和包衣層組成，按照重量份數計算，片芯包括以下原輔料：紫杉醇70～100份、乳糖40～50份、潤滑劑2～5份、微晶纖維素40～50份以及羥丙基甲基纖維素10～30份；包衣層為含有二氧化鈦與聚乙二醇的聚合物包衣層，紫杉醇預先要超微粉碎處理。主要包括以下步驟：1)將紫杉醇進行超微粉碎，然后與硬脂酸鎂、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖過篩備用；2)將紫杉醇、乳糖、微晶纖維素與羥丙基甲基纖維素加入到高效濕法制粒機中干混，混合50～60min后，加入純化水，制得顆粒；3)將步驟2)顆粒干燥后放入多向運動混合機中，并加入潤滑劑混合、壓片，得到片芯；4)向步驟3)得到的片芯中加入包衣溶液，進行包衣，得到紫杉烷類緩釋片。

作為優選手段，潤滑劑為硬脂酸鎂與微粉硅膠的混合物。

作為優選手段，包衣層為片芯重量的2％～3％，純化水的重量份數為20～30份。

作為進一步地優選手段，聚合物為羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、異丁烯酸二甲氨基乙酯-丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-異丁烯酸甲酯共聚物、甲基纖維素和乙基纖維素的一種或一種以上。

本發明對紫杉烷類進行超微粉碎，其能夠提高其相對生物利用度。采用含有二氧化鈦與聚乙二醇的聚合物包衣層對片芯進包衣，可以有效控制活性成分的釋放，患者服藥后活性成分在體內緩慢釋放，血藥濃度平穩，更具長效性，從而減少了用藥次數，降低了毒副作用，而且治療成本也大幅度下降。

具體實施方式

實施例1

一種紫杉烷類緩釋片，由片芯和包衣層組成，按照重量份數計算，片芯包括以下原輔料：紫杉醇70份、乳糖40份、硬脂酸鎂1份、微粉硅膠4份、微晶纖維素45份以及羥丙基甲基纖維素25份；包衣層為含有二氧化鈦與聚乙二醇的聚合物包衣層，包衣層為片芯重量的2％。紫杉醇預先要超微粉碎處理。

制備方法，包括以下步驟：

1)將紫杉醇進行超微粉碎，然后與硬脂酸鎂、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖過篩備用；

2)將紫杉醇、乳糖、微晶纖維素與羥丙基甲基纖維素加入到高效濕法制粒機中干混，混合15min后，加入20份純化水，制得顆粒；

3)將步驟2)顆粒干燥后放入多向運動混合機中，并加入微粉硅膠與硬脂酸鎂混合、壓片，得到片芯；

4)向步驟3)得到的片芯中加入包衣溶液，進行包衣，得到紫杉烷類緩釋片。

實施例2