[發明專利]一種苯并噁唑-2-乙基肟衍生物、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201711181786.1
• 申請日: 2017-11-23
• 公開（公告）號: CN107759532B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發明（設計）人: 李環球;周澤浩;黃俊;陳喜華
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D263/56
• 分類號: C07D263/56;C07D235/14;A61P19/06;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 常亮

本發明提供了一種苯并噁唑?2?乙基肟衍生物，如式(I)或式(II)所示；其中，X₁與X₂各自獨立地選自NH或O；R₁與R₃各自獨立地選自H、F、Br或Cl；R₂選自C1～C10的烷基、取代的C1～C10的烷基、苯基或取代苯基；所述取代的C1～C10的烷基的取代基選自苯基或鹵素。與現有技術相比，本發明提供的式(I)或式(II)所示的苯并噁唑?2?乙基肟衍生物在中高劑量時可顯著降低急性痛風關節炎大鼠踝關節腫脹度和血清尿酸水平，同時具有很好的NLRP3和TLR4雙重抑制活性，效果高于陽性對照地塞米松，可用于制備治療高尿酸血癥或急性痛風關節炎的藥物，副作用小，安全性高。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，尤其涉及一種苯并噁唑-2-乙基肟衍生物、其制備方法及應用。

背景技術

高尿酸血癥是尿酸合成增加或尿酸排泄減少引起的一種嚴重危害人類健康的常見代謝性疾病。近年研究發現，血尿酸升高是腎臟病發生的獨立危險因素，并可能是腎臟病的致病因素。其中，痛風是一種單鈉尿酸鹽(monosodium urate，MSU)沉積所致的晶體相關性關節病，與嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關，屬于代謝性風濕病范疇，主要表現為反復發作的急、慢性痛風性關節炎、痛風石、尿酸結石、尿酸性腎病等，而急性痛風性關節炎是痛風的最常見首發癥狀。隨著當今社會老齡化及飲食結構的變化，急性痛風性關節炎的發明率有明顯上升趨勢。由于痛風性關節炎的反復發作特點，尤其是急性期所致的關節疼痛及關節破壞，不但給患者帶來了很大的痛苦及行動障礙，并且醫療費用也花費不菲。因此，高尿酸血癥及急性痛風性關節炎的防治已成為亟待研究和解決的公共健康問題。

在圍繞緩解高尿酸血癥的藥物治療方面，主要是一些促尿酸排泄藥如苯溴馬隆、丙磺酸等，抑尿酸生成藥如別嘌呤醇、非布索坦等。然而這些藥物不僅具有較嚴重的副作用，且對痛風的急性發作無治療效果。2015年12月FDA剛批準了痛風治療新藥Zurampic，雖然其與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯用可以很好地控制血清尿酸的含量，但其同樣存在腎和心血管方面的安全隱患。在抗炎治療藥物方面，臨床上常用西藥如秋水仙堿、非甾體抗炎藥及糖皮質激素等可用于緩解急性痛風性關節炎，但此類藥物用量較大，副作用較多，很多患者不能耐受。新興的白介素-1(IL-1)受體阻斷劑Rilonacept、抗IL-1β單克隆抗體Canakinumab等，雖然能明顯緩解對常規抗炎止痛治療無效或不能耐受的痛風患者的關節癥狀，但其研發成本昂貴，給藥方式局限，且存在嚴重的安全性問題。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種具有降尿酸及抗炎活性的苯并噁唑-2-乙基肟衍生物、其制備方法及應用。

在急性痛風關節炎的發病過程中，關節內尿酸濃度過飽和形成結晶MSU，作為異物進而觸發機體固有免疫反應，使得免疫系統過度反應，導致關節及其周圍組織的急性炎癥反應。在這一過程中，NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體和Toll樣受體4(TLR4)作為模式識別受體(PRR)，發揮了關鍵作用。急性痛風性關節炎患者外周血單個核細胞NLRP3和TLR4的表達水平顯著升高，證明NLRP3炎癥小體和TLR4介導的信號通路參與了痛風免疫炎癥反應調節，造成NLRP3炎癥小體和TLR4信號通路的激活，從而引起IL-1β和TNF-α等炎癥因子的水平升高，因此，NLRP3和TLR4可作為治療急性痛風性關節炎藥物研發的關鍵靶標。

申請人基于計算機藥物設計，在前期研究中設計并合成了一系列苯并噁唑-2-乙基肟的衍生物，進一步申請人通過藥理活性篩選，發現了苯并噁唑-2-乙基肟的衍生物具有很好降尿酸活性及治療急性痛風性關節炎的化合物，可以作為治療高尿酸敗血癥及急性痛風性關節炎藥物。

本發明提供了一種苯并噁唑-2-乙基肟衍生物，如式(I)或式(II)所示：