[發明專利]一種鈀催化2-羥基嘧啶化合物的不對稱氫化合成手性環狀脲的方法

有效

• 申請號: 201711181516.0
• 申請日: 2017-11-23
• 公開（公告）號: CN109824600B
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發明（設計）人: 馮廣收;時磊;周永貴;孫蕾
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07D239/10
• 分類號: C07D239/10;B01J31/24
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 毛薇;李馨

本發明提供一種鈀催化2?羥基嘧啶化合物的不對稱氫化合成手性環狀脲的方法，式中：R為氫、C1?C6的烷基或芳基；R'為含有取代基的芳基、雜芳基或烷基,芳基或雜芳基上的取代基為F、Cl、CF₃、Me、MeO中的一種取代基或二種取代基或三種取代基；本發明采用廉價易得，空氣穩定的鈀催化劑，對2?羥基嘧啶化合物不對稱氫化合成手性環狀脲，其對映體過量可達到94％。本發明操作簡便實用易行，收率高，環境友好綠色，反應條件溫和，具有潛在的實際應用價值。

技術領域

本發明涉及一種應用鈀催化體系高度對映選擇性催化2-羥基嘧啶化合物不對稱氫化合成手性環狀脲的方法。

背景技術

利用不對稱氫化芳香雜環化合物來獲得手性胺類化合物是一種非常簡潔有效的方法，近年來，芳香雜環化合物的不對稱氫化已經取得了很大的進展。多種的芳香雜環化合物，諸如：異喹啉、吡啶、喹啉、吡嗪等均能通過不對稱催化實現高立體選擇性的氫化反應得到相應的雜環化合物(參考文獻一：(a)Lu,S.-M.；Wang,Y.-Q.；Han,X.-W.；Zhou,Y.-G.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,2260.(b)Ye,Z-S.；Chen,M.-W.；Chen,Q.-A.；Shi,L.；Duan,Y.；Zhou,Y.-G.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,10181.(c)Wang,W.-B.；Lu,S-M.；Yang,P.-Y.；Han,X.-W.；Zhou,Y.-G.J.Am.Chem.Soc.2003,125,10536.(d)Huang,W.-X.；Liu,L.-J.；Wu,B.；Feng,G.-S.；Wang,B.；Zhou,Y.-G.Org.Chem.2016,18,3082.)。其挑戰有：一、芳香性化合物具有強穩定性，通常需要相對苛刻的條件才能發生反應，而反應的對映選擇性在這樣的條件下難于控制；二、芳香雜環化合物中通常含有氮、氧和硫等易與催化劑配位的雜原子，容易導致催化劑中毒失活；三、芳香化合物中通常缺少次級配位基團，不利于底物與催化劑作用。如果在芳香雜環氮的鄰位引入存在潛在異構的官能團(如，羥基，巰基，胺基等)，將對芳香化合物的芳香性、化學活性、生物性質等帶來顯著的影響。值得一提的是，當在嘧啶的2位引入羥基時，存在一個醇式和酮式的異構化平衡，在質子性溶劑中，存在的異構化平衡體系絕大多數以酮式為主，當體系中為酸性條件時，酮式結構占的比例將大于醇式結構的百分比，另一方面，酮式結構相比于醇式結構其芳香性降低，從而在一定程度上提高了底物的活性，我們推測該類型的底物在鈀催化氫化體系中更容易被氫化。

2015年，Glorius小組發展了一種釕/N-雜環卡賓配合物催化吡啶酮底物的氫化，能夠以優秀的產率得到環狀內酰胺，但是其對映選擇性比較差(參考文獻二：Wysocki,J.；Schlepphorst,C.；Glorius.F.Synlett.2015,26,1557.)；

隨后，周小組使用鈀催化體系成功實現了鈀催化的3-羥基吡唑的不對稱氫化，能取得較好的結果，但是其底物范圍局限于含氟的化合物(參考文獻三：Chen,Z.-P.；Chen,M.-W.；Shi,L.；Yu,C.-B.；Zhou,Y.-G.Chem.Sci.2015,6,3415.)。

發明內容

本發明的目的是提供一種鈀催化不對稱氫化2-羥基嘧啶化合物來合成手性環狀脲化合物的方法，為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：一種合成手性環狀脲的方法，其特征在于：催化2-羥基嘧啶化合物不對稱氫化制備，催化劑為鈀金屬前體和手性配體的配合物；

式中：

R為氫、C1-C6的烷基或芳基；

R'為含有取代基的芳基、雜芳基或烷基；

所述取代基為F、Cl、Br、CF₃、Me、MeO中至少一種。

優選所述方法包括兩個階段：

(1)催化劑制備