[發明專利]一種制備茚達特羅或其鹽的方法

有效

• 申請號: 201711181431.2
• 申請日: 2017-11-23
• 公開（公告）號: CN108101841B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 張順吉;田偉偉
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D215/26
• 分類號: C07D215/26
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種制備茚達特羅或其鹽的方法。具體而言，該方法選用被惰性氣體稀釋的氫氣作為氫化物源在金屬催化條件下制備高純度馬來酸茚達特羅。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及茚達特羅或其鹽的改良制備方法。

背景技術

馬來酸茚達特羅是由諾華公司開發的支氣管擴張活性的β-選擇性腎上腺素受體激動劑，可用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病，并且其在體內和體外具有非常長的作用持續時間。

馬來酸茚達特羅的化學名稱是5-[(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氫-1H-茚滿-2-基)氨]-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮馬來酸鹽，其結構式如下：

現有技術中公開了茚達特羅的合成方法。如專利US6878721、WO200476422、WO2005123684等報導的方法中，均以化合物8-芐氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮與5,6-二乙基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺反應得到中間體，再經脫除芐基保護基得茚達特羅，其反應路線如下：

而在脫除芐基保護基過程中，化合物3易于過度氫化而產生雜質A，且該雜質難以通過常規純化手段去除，如柱層析或重結晶方式。有待進一步優化工藝條件。

因此，需要對制備茚達特羅或其鹽的方法進行研究開發。

本發明提供了制備茚達特羅或其鹽的方法，能有效抑制雜質A的產生，所得產品易于純化，適合于工業生產。

發明內容

本發明提供一種制備茚達特羅或其鹽的方法，該方法包括：式II化合物或其鹽在金屬催化劑/氫化物源條件下發生催化氫化反應，以得到式I化合物茚達特羅或其鹽，

其中R¹為羥基保護基，R²為氫或氨基保護基，為了避免式I化合物過度氫化，本發明中所述的氫化物源為含氫氣的混合氣體，其中所述的混合氣體中氫氣的含量不高于90％(V/V)，優選含有40～80％(V/V)氫氣的混合氣體，具體實施中可為40、45、50、55、60、65、70、75、80％，更優選為50～75％(V/V)；所述的含氫氣的混合氣體由高純度氫氣與惰性氣體混合而成，所述的惰性氣體是本領技術人員所熟知的，如氮氣、氬氣；催化氫化反應所用的金屬催化劑是本領技術人員所熟知的，優選自鈀碳、氫氧化鈀、氧化鉑、鈀、附氧化鋁上的鈀、在活性炭上的鉑和蘭尼鎳的中至少一種，更優選為鈀炭、氫氧化鈀。

在本發明實施例中，催化氫化反應中金屬催化劑的用量1～20％(質量，以式II化合物質量計算)，具體可為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20％(質量)，優選5～10％(質量)；所述反應中物料的摩爾濃度為0.1～2M(以式II化合物在有機溶劑中摩爾濃度計算)，優選為0.1～1.25M。

本發明所用鈀碳中含鈀量為1％～20％(質量)，具體可為5％、10％、15％。

本發明催化氫化反應所用溶劑(第一溶劑)選自乙酸烷基酯，如乙酸乙酯；醇，例如C_1-6烷基醇，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇和戊醇；脂肪族C_6-12烴；二甲基甲酰胺；芳烴，如甲苯和苯；乙腈；雜環，如四氫呋喃；二烷基醚；二甲亞砜；碳酸二烷基酯，如碳酸二甲酯；酸，如乙酸，三氟乙酸；水性溶劑，如水；離子型液體；氯代溶劑，如二氯甲烷。還可使用溶劑的混合物。優選為乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯、乙腈、四氫呋喃、二甲亞砜、乙酸、三氟乙酸、水、二氯甲烷中的至少一種，更優選為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、乙酸、三氟乙酸中的至少一種。