[發(fā)明專利]一種4-(6-取代胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711179957.7
• 申請日: 2017-11-23
• 公開（公告）號: CN107759563B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王治國;宋艷紅;馬秀娟;田貝貝;李世江;李超;李強;李濤;張欣
• 申請（專利權(quán)）人: 上海再啟生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種4?(6?取代胺基吡啶?3?基)哌啶?1?甲酸叔丁酯的制備方法。以2?氟?5?溴吡啶、N?叔丁氧羰基?4?哌啶酮、雷尼鎳等為原料，經(jīng)過三步反應得到目的產(chǎn)物4?(6?取代胺基吡啶?3?基)哌啶?1?甲酸叔丁酯。本發(fā)明工藝操作簡便穩(wěn)定，每步產(chǎn)物容易分離、產(chǎn)率高，環(huán)境友好，原料價廉易得，大幅降低了現(xiàn)有生物、醫(yī)藥、化學中間體的生產(chǎn)成本，有利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學合成領(lǐng)域，具體涉及一種4-(6-取代胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法。

背景技術(shù)

4-(6-取代胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯為一種重要的醫(yī)藥中間體，例如當取代氨基為NH2時，4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，是合成3-Acetyl-1-cyclopentyl-4-methyl-7-[[5-[1-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-4-piperidinyl]-2-pyridinyl]amino]-1,6-naphthyridin-2(1H)-one藥物的關(guān)鍵中間體，可以選擇性抑制依賴性蛋白激酶CFK4和CDK6，用以治療惡性腫瘤。

結(jié)構(gòu)式如下：

4-(6-取代胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成公開文獻報道不多，現(xiàn)有的合成工藝，以取代胺基為NH2為例，大體可以分為兩類：

方法一、采用2-硝基-5-溴吡啶與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2-氫)-甲酸叔丁酯在金屬鈀催化下發(fā)生偶聯(lián)，隨后采用鈀碳氫化雙鍵的同時，將硝基同時還原。合成路線如下：

方法二、采用2-硝基-5-溴吡啶與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2-氫)-甲酸叔丁酯在金屬鈀催化下發(fā)生偶聯(lián)，隨后采用鈀碳氫化雙鍵的同時，將硝基同時還原。合成路線如下：

以上兩種方法中，所用原料價格昂貴，催化劑用量高達0.1當量，反應后收率低，很大程度和偶聯(lián)時產(chǎn)生的聯(lián)硼酯與吡啶胺部分絡(luò)合有關(guān)，造成反應雜質(zhì)很多，后處理需要過硅膠柱才能純化，而且產(chǎn)品中重金屬含量難以有效控制到藥物中間體要求水平。因此，整體上看現(xiàn)有合成工藝收率低，難純化，經(jīng)濟效益都不佳。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，本發(fā)明提供一種操作簡便穩(wěn)定、各步產(chǎn)物容易分離、收率高、環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的4-(6-取代氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法。

本發(fā)明提供一種4-(6-取代胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法，反應方程式如下：

從2-氟-5-溴吡啶出發(fā)，經(jīng)過加成反應、還原反應、取代反應等三步反應后得到4-(6-取代胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，具體包括如下步驟：

第一步：4-(6-氟-3-吡啶基)-4-羥基-N-叔丁氧羰基哌啶的合成

在氮氣保護下，將2-氟-5-溴吡啶加入有機溶劑中，加入異丙基格氏試劑或正丁基鋰交換生成活性金屬試劑。向N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的有機溶劑中滴加上述活性金屬試劑，反應得到4-(6-氟-3-吡啶基)-4-羥基-N-叔丁氧羰基哌啶。

本步驟中，有機溶劑為乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、正己烷或上述溶劑的任意組合得到的溶液。2-氟-5-溴吡啶、異丙基格氏試劑或正丁基鋰和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的摩爾投料比例為1：1.2-2：0.8-1。優(yōu)選的有機溶劑為四氫呋喃。

第二步：4-(6-氟-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶的合成