[發明專利]一種4-(6-取代胺基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法

有效

• 申請號: 201711179957.7
• 申請日: 2017-11-23
• 公開（公告）號: CN107759563B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 王治國;宋艷紅;馬秀娟;田貝貝;李世江;李超;李強;李濤;張欣
• 申請（專利權）人: 上海再啟生物技術有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，具體步驟為：

第一步：4-(6-氟-3-吡啶基)-4-羥基-N-叔丁氧羰基哌啶的合成

在氮氣保護下，在反應瓶內，加入0.05mol2-氟-5-溴吡啶和四氫呋喃24mL、控制溫度-10℃至0℃滴加0.06mol異丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液，滴畢室溫交換4小時，反應完成，生成格氏試劑；將0.05molN-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶于50mL四氫呋喃中，滴加上述格氏試劑，60℃反應24小時；TLC監測反應完成加入飽和氯化銨將格式鹽轉化為醇，反應完畢后，乙醚萃取，干燥旋干，乙醚打漿純化得到4-(6-氟-3-吡啶基)-4-羥基-N-叔丁氧羰基哌啶12.40g；

第二步：4-(6-氟-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶的合成

將13.25mmol4-(6-氟-3-吡啶基)-4-羥基-N-叔丁氧羰基哌啶和17.04mmol雷尼鎳加入50mL乙醇中，反應液回流反應5小時后冷卻到室溫；過濾雷尼鎳，溶液旋干得4-(6-氟-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶3.51g；

第三步：4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

將14.27mmol4-(6-氟-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶加入11mL飽和氨的甲醇溶液和甲醇10mL的混合溶液中，高壓釜中100℃下攪拌18小時，降溫至室溫后，旋干過柱得4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯2.45g；

三步反應的總收率：48.99％。

2.一種4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，具體步驟為：

第一步：4-(6-三甲基乙酰氨基-3-吡啶基)-4-羥基-N-叔丁氧羰基哌啶的合成

在氮氣保護下，在反應瓶內，加入5mol2-氟-5-溴吡啶和2.4L四氫呋喃，控制溫度-10℃至0℃滴加1M異丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液10L，滴畢室溫交換4小時，反應完成，生成格氏試劑；將4molN-叔丁氧羰基-4-哌啶酮溶于5L四氫呋喃中，滴加上述格氏試劑，60℃反應24小時；TLC監測反應完成加入飽和氯化銨將格式鹽轉化為醇，反應完畢后，乙醚萃取，干燥旋干，乙醚打漿純化得到4-(6-氟-3-吡啶基)-4-羥基-N-叔丁氧羰基哌啶1235g；

第二步：4-(6-氟-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶的合成

將1.32mol4-(6-氟-3-吡啶基)-4-羥基-N-叔丁氧羰基哌啶和1.70mol雷尼鎳加入5L乙醇中，反應液回流反應5小時后冷卻到室溫；過濾雷尼鎳，溶液旋干得4-(6-氟-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶349g；

第三步：4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

將1.43mol4-(6-氟-3-吡啶基)-N-叔丁氧羰基哌啶加入1.8L飽和氨的甲醇溶液(和1L甲醇的混合溶液中，高壓釜中100℃下攪拌18小時，降溫至室溫后，旋干過柱得4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯249g；

三步反應的總收率：49.33％。