[發(fā)明專利]一種2,6-二氯苯乙酸的簡便制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711173661.4
• 申請日: 2017-11-22
• 公開（公告）號: CN109809984B
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 戚聿新;王寶昌;鞠立柱;王濤
• 申請（專利權(quán)）人: 新發(fā)藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C57/58
• 分類號: C07C57/58;C07C51/38;C07C51/02;C07C51/353;C07C51/09;C07C57/56;C07C45/63;C07C49/463;C07C67/343;C07C67/317;C07C69/65
• 代理公司: 濟南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻龍;李寶成

本發(fā)明提供一種2,6?二氯苯乙酸的簡便制備方法，該方法以環(huán)己酮為初始原料,和氯代試劑經(jīng)氯代反應(yīng)制備2,2,6,6?四氯環(huán)己酮，再經(jīng)丙二酸二酯縮合、堿性條件下脫氯化氫、水解、重排，酸化脫羧制備2,6?二氯苯乙酸。本發(fā)明所用原料價廉易得，操作安全簡便，廢水量少，工藝綠色環(huán)保，產(chǎn)品收率和純度高，成本低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種2,6-二氯苯乙酸的簡便制備方法，屬于化工醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

2,6-二氯苯乙酸是一種重要的化工中間體，可以合成醫(yī)藥胍法辛(Guanfacine)以及其它醫(yī)藥農(nóng)藥產(chǎn)品。

2,6-二氯苯乙酸的制備方法主要有以下兩種：

方法1：利用2,6-二氯甲苯為原料，于醇和催化劑、氧化劑存在下，和一氧化碳通過過渡金屬與配體形成的絡(luò)合物催化劑催化(其中，過渡金屬催化劑前體優(yōu)選氯化鈀，氧化劑優(yōu)選TBP(過氧叔丁醚)，配體優(yōu)選Xantphos(4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽))，得到2,6-二氯苯乙酸乙酯，再經(jīng)水解、酸化制備2,6-二氯苯乙酸，總收率為68.4％。參見專利文獻US2013303798，反應(yīng)過程描述為合成路線1。

以上合成路線1中，中間體2,6-二氯苯乙酸乙酯的制備工藝需要使用一氧化碳高溫高壓反應(yīng)，操作安全性差，設(shè)備要求高，成本高，不利于2,6-二氯苯乙酸的成本降低和綠色生產(chǎn)。

方法2：使用2,6-二氯芐醇為原料，經(jīng)氯化亞砜氯代制備2,6-二氯芐氯，與氰化鈉取代制備2,6-二氯苯乙腈，再經(jīng)水解、酸化制備2,6-二氯苯乙酸，總收率為56-83％。參見文獻Phytochemistry,Vol27,No1,51-57,1998和專利文獻US2006069142，反應(yīng)過程描述為合成路線2。

上述合成路線2中原料2,6-二氯芐醇價格高，不易獲得，且上述制備方法需要經(jīng)過氯代和氰化鈉取代，操作安全性差，工藝過程廢水量大，收率低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種2,6-二氯苯乙酸的簡便制備方法。本發(fā)明所用原料價廉易得，成本低，操作安全簡便，廢水量少，工藝綠色環(huán)保，產(chǎn)品收率和純度高。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種2,6-二氯苯乙酸的制備方法，包括步驟：

(1)于溶劑中，在堿的催化下，環(huán)己酮和氯代試劑經(jīng)氯代反應(yīng)制備2,2,6,6-四氯環(huán)己酮；

(2)于溶劑中，步驟(1)得到的2,2,6,6-四氯環(huán)己酮和丙二酸二酯于催化劑催化下發(fā)生縮合反應(yīng)；然后在堿存在下，進行脫氯化氫、水解、重排反應(yīng)；最后經(jīng)酸化脫羧后得到2,6-二氯苯乙酸。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中所述溶劑為二氯甲烷，1,2-二氯乙烷或三氯甲烷中的一種或兩種以上的混合物。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中所述溶劑和環(huán)己酮的質(zhì)量比為10～30:1。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣中的一種。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中所述氯代試劑為氯氣。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中所述氯代試劑、堿和環(huán)己酮的摩爾比為(4.0～5.0):(4.0～6.0):1。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中，所述氯代反應(yīng)溫度為0～80℃；優(yōu)選的，所述氯代反應(yīng)溫度為30-60℃。反應(yīng)時間為2～8小時。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)制備得到的產(chǎn)物不經(jīng)分離直接進行下一步反應(yīng)。