[發明專利]一種用于抗體-藥物偶聯的雙取代馬來酰胺類連接子及其制備方法和用途有效
| 申請號： | 201711169847.2 | 申請日： | 2017-11-22 |
| 公開（公告）號： | CN109810039B | 公開（公告）日： | 2021-11-12 |
| 發明（設計）人： | 沈競康;孟韜;馬蘭萍;王昕;張永良;于霆;陳驎;彭紅麗;杜志彥;王英 | 申請（專利權）人： | 邁威（上海）生物科技股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D207/456 | 分類號： | C07D207/456;C07D401/14;A61K31/537;A61P35/00;C07K5/027;C07K5/06 |
| 代理公司： | 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382 | 代理人： | 張偉 |
| 地址： | 201210 上海市浦東新區中國（上海）*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 用于 抗體 藥物 取代 馬來 酰胺類 連接 及其 制備 方法 用途 | ||
1.一種取代馬來酰胺類連接子，結構為式Ia所示：
其中，R為ArS-，
Ar選自下組：苯基、鹵代苯、C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、2-吡啶基、2-嘧啶基、1-甲基咪唑-2-基、其中W為與羰基連接的胺基R1，R1選自-NH2、
Ar’選自下組：取代的亞苯基，所述的取代指基團上的氫原子被選自下組的一個或多個取代基所取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、腈基和氨酰基；
L1為連接于Ar’基團上的-O(CH2CH2O)n-，其中n選自1-6中任一整數。
2.如權利要求1所述的取代馬來酰胺類連接子，其特征在于，所述連接子片段具有選自下組的結構：
3.一種取代馬來酰胺類連接子-藥物綴合物或其藥學上可接受的鹽，結構如通式Ib所示：
其中，R、Ar’、L1如權利要求1的定義；
L2為化學鍵，或AA-PAB結構；其中，AA為二肽或三肽片斷，PAB為對-氨基芐氧羰基；
CTD為通過酰胺鍵鍵合于L2的細胞毒性類小分子藥物和/或治療自身免疫疾病和/或抗炎癥的藥物。
4.如權利要求3所述的取代馬來酰胺類連接子-藥物綴合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的AA選自下組：Val-Cit、Val-Ala、Phe-Lys。
5.如權利要求3所述的取代馬來酰胺類連接子-藥物綴合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的CTD選自下組：微管蛋白抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、DNA結合劑。
6.如權利要求5所述的取代馬來酰胺類連接子-藥物綴合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的微管蛋白抑制劑選自下組：美登素衍生物、單甲基奧瑞他汀E、單甲基奧瑞他汀F、單甲基海兔毒素10、微管抑制劑Tubulysin類衍生物、Cryptophycin類衍生物、Taltobulin。
7.如權利要求5所述的取代馬來酰胺類連接子-藥物綴合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的DNA結合劑選自下組：PBD類衍生物、倍癌霉素類衍生物。
8.如權利要求5所述的取代馬來酰胺類連接子-藥物綴合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的拓撲異構酶抑制劑選自下組：阿霉素代謝產物PNU-159682衍生物、依沙替康。
9.如權利要求3所述的取代馬來酰胺類連接子-藥物綴合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的CTD具有選自以下結構：
10.如權利要求3至9中任一項所述的取代馬來酰胺類連接子-藥物綴合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的通式Ib選自下組：
11.一種抗體-藥物偶聯物，其特征在于，所述的偶聯物是用如權利要求3至權利要求10任一項所述的取代馬來酰胺類連接子-藥物綴合物或其藥學上可接受的鹽與抗體進行偶聯形成的。
12.如權利要求11所述的抗體-藥物偶聯物，其特征在于，所述的偶聯物具有通式Ic和/或Id的結構；
其中，Ar’、L1、L2、CTD如權利要求3所定義；
m＝1.0～5.0；
Ab為抗體或抗體片段。
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