[發明專利]一種1-（2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201711168807.6
• 申請日: 2017-11-21
• 公開（公告）號: CN109810076A
• 公開（公告）日: 2019-05-28
• 發明（設計）人: 宮寧瑞
• 申請（專利權）人: 盤錦格林凱默科技有限公司
• 主分類號: C07D295/073
• 分類號: C07D295/073
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于化工中間體制備領域，具體涉及一種1?（2，3?二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備方法。該制備方法該制備方法以二乙醇胺為起始原料,經氯代反應制得β，β'?二氯代二乙基胺鹽酸鹽,然后在水溶液中不使用催化劑條件下與2,3?二氯苯胺經環合反應合成目標化合物1?（2，3?二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽。本發明采用一種1?（2，3?二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的新方法，可顯著加快反應速率并提高收率，不降低了成本。

技術領域

本發明屬于化工中間體制備領域，具體涉及一種1-（2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

苯 基 哌 嗪 類 化 合 物 具 有 不 同 程 度 的 5 - HT 受體阻斷活性，并且將該部分與其它部分載體相結合則可以使化合物具有中樞神經調節作用或中樞及外周降壓活性。1-（2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽是苯基哌嗪類抗抑郁癥藥物的中間體,尤其是合成調節神經類藥物如阿立哌唑的關鍵原料。

1-（2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備方法有以下 3種: 1) 多鹵代苯胺與二乙醇胺縮合環化；2) 多鹵代溴苯與哌嗪縮合；3) 2, 6- 二氯硝基苯與無水哌嗪多步反應。第一種方法反應時間長, 收率較低, 并且產生大量污染性廢液, 需要高溫才能反應, 腐蝕性大,工業上不易解決材質問題; 第二種方法需要貴重金屬催化劑, 成本較高; 第三種方法需要進行烴化, 再通過乙酰化、 硝基還原、 桑德邁爾反應及水解除去乙酰基得目標產物,步驟多, 單耗高。

目前，國內尚未有 β, β' - 二氯代二乙基胺鹽酸鹽通過環合反應制備 1- ( 2,3- 二氯苯基) 哌嗪以及在水溶液中進行環合反應的報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種1-（2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽，該方法收率高，合成簡單，適合工業化生產。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：一種1-（2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，該制備方法以二乙醇胺為起始原料, 經氯代反應制得 β，β'-二氯代二乙基胺鹽酸鹽, 然后在水溶液中不使用催化劑條件下與 2, 3- 二氯苯胺經環合反應合成目標化合物1-（2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽。

一種1-（2，3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備方法，該制備方法包括如下步驟：

步驟1：將氯化亞砜溶于氯仿,置于裝有回流冷凝管和冰水浴的四口燒瓶中,機械攪拌，用水吸收尾氣；緩慢滴加二乙醇胺與氯仿的混合液,滴加完畢后, 撤去冰水浴,然后緩慢升溫, 待固體完全溶解后升溫至 50℃, 繼續反應 0.5 h, 停止加熱, 冷卻至室溫, 抽濾,得到微白略黃綠色固體, 用無水乙醇重結晶,得到白色針狀晶體，β,β'-二氯代二乙基胺鹽酸鹽；

步驟2：將β,β'-二氯代二乙基胺鹽酸鹽溶于水中, 置于裝有回流冷凝管的四口燒瓶中, 機械攪拌, 加熱至回流, 滴加2, 3-二氯苯胺,每 30 min 檢測 pH值一次, 滴加50%氫氧化鉀水溶液, 停止加熱, 靜置冷卻至室溫,過濾, 濾餅用無水乙醇洗滌兩次, 烘干,得到白色晶體，在燒瓶中加入氯仿、氫氧化鉀水溶液、 1-（2, 3-二氯苯基) 哌嗪鹽酸鹽,攪拌5 h,分出有機相,用水洗滌 3 次, 加入無水硫酸鈉除水, 過濾, 減壓蒸除溶劑即可得到黃色粘稠液體 1- ( 2, 3- 二氯苯基) 哌嗪鹽酸鹽。

優選的，步驟1滴加過程中控制反應液溫度不超過 20-30℃, 滴加時間為 3 h。

優選的，步驟2反應體系 pH值保持為 6-7。

與現有技術相比，本發明的效果在于：