[發(fā)明專利]一種取代吲哚在中性條件下直接合成取代2-吲哚酮的方法

有效

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• 申請日: 2017-11-21
• 公開（公告）號: CN108129377B
• 公開（公告）日: 2020-01-07
• 發(fā)明（設計）人: 姜昕鵬;鄭聰;雷麗君;林凱;俞傳明;蘇為科
• 申請（專利權）人: 浙江工業(yè)大學
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34;A61P29/00;A61P31/04;A61P35/00;A01P1/00
• 代理公司: 33213 杭州浙科專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 周紅芳

本發(fā)明涉及一種取代吲哚在中性條件下直接合成取代2?吲哚酮的方法。該方法如下：室溫下依次加入比例為1:1~1:20的有機溶劑和水，然后加入高碘試劑，升溫至40~160℃后加入吲哚，反應1~8小時后得到取代2?吲哚酮類化合物。本發(fā)明的主要創(chuàng)新點在于在中性條件下通過吲哚直接氧化合成取代2?吲哚酮，革除了強酸性試劑的使用，具有原料廉價易得、操作簡便、底物普適性好和反應收率較高等優(yōu)點。

技術領域

本發(fā)明涉及一種取代吲哚在中性條件下直接合成取代2-吲哚酮的方法。

背景技術

取代2-吲哚酮是一種特殊的芳雜環(huán)結構，也是構建許多具有生物活性生物堿和藥用活性化合物的核心。其中，取代的取代2-吲哚酮類化合物扮演了十分重要的作用，此類化合物具有良好的生物活性，如消炎、抗菌、抗腫瘤被廣泛應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥領域。1996年英國Smith Kline-Beecham公司開發(fā)的早期帕金森病治療藥物鹽酸羅匹尼羅(Requip)，是一種強效的選擇性非麥角堿類多巴胺D2-受體激動劑，可直接激發(fā)紋狀體多巴胺受體，從而改善運動遲緩、僵直和震顫及抑郁情緒，提高患者的日常生活能力；也可減輕長期使用左旋多巴而產(chǎn)生的并發(fā)癥。隨著更多的取代2-吲哚酮類藥物開始進入臨床研究及上市，吲哚酮類化合物的開發(fā)以及合成也將將具有更重要的意義。

目前，取代2-吲哚酮類化合物的合成方法主要分為兩類，一類是以非吲哚前體(Eur.J.Med.Chem.,2016,118(1),34；Eur.J.Med.Chem.,2014,85(1),268；TetrahedronLett.,2015,56(46),6370；Org.Biomol.Chem.,2016,14(44),10511)通過環(huán)化來構建吲哚酮的衍生物；另一類是以吲哚類化合物(Pol.J.Chem.Tech.,2013,15(2),107；AsianJ.Chem.,2013,25(8),4311；Synthesis.1979,04,276-277)為原料通過各類反應來合成得到。這些方法通常具有缺點，例如有限的底物范圍，特別是要求在3位和5位有取代基，否則會在這些位置上上鹵素。因此，開發(fā)將吲哚直接轉化為相應的取代2-吲哚酮類化合物實用且有效的方法，具有很高的實用價值。

本發(fā)明首次將環(huán)狀高碘試劑化合物Ⅰ應用到吲哚衍生物的直接氧化中，高效制備取代2-吲哚酮類化合物。

發(fā)明內容

針對現(xiàn)有技術中存在的上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種高效的取代吲哚在中性條件下直接合成取代2-吲哚酮的方法高效、直接合成取代2-吲哚酮的方法。

所述的一種取代吲哚在中性條件下直接合成取代2-吲哚酮的方法，其特征在于室溫下往反應容器中加入有機溶劑和水，再加入式(Ⅰ)所示的高碘試劑，升溫至40～160℃后加入式(Ⅱ)所示的吲哚底物，保溫反應1～8小時，反應結束后將反應容器冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，再萃取分離得到式(Ⅲ)所示的產(chǎn)物取代2-吲哚酮。

式中，X選自氟、氯、三氟甲基、三乙酰基或乙酰氧基，Y、Z分別選自羰基或二甲基，R¹為氫原子、烷基或芳基，R²為氫原子、烷基或芳基，R³為氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、硝基或氰基。

所述的取代吲哚在中性條件下直接合成取代2-吲哚酮的方法，其特征在于有機溶劑為1,4-二氧六環(huán)、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷，乙酸乙酯或丙酮中的任意一種，優(yōu)選為1，4-二氧六環(huán)。

所述的取代吲哚在中性條件下直接合成取代2-吲哚酮的方法，其特征在于有機溶劑與水的體積比為1：1～20，優(yōu)選為1：5。

所述的取代吲哚在中性條件下直接合成取代2-吲哚酮的方法，其特征在于反應溫度為40～160℃，優(yōu)選為140℃。