[發(fā)明專利]姜黃素-2-氨基吡啶共晶及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711162240.1
• 申請(qǐng)日: 2017-11-21
• 公開（公告）號(hào): CN107721916B
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉曉忠;靳奇峰;潘蕊;鄭和校;李郡
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南湘源美東醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/73
• 分類號(hào): C07D213/73
• 代理公司: 長(zhǎng)沙市融智專利事務(wù)所(普通合伙) 43114
• 代理人: 魏娟;盛武生

本發(fā)明公開了一種姜黃素?2?氨基吡啶共晶，為姜黃素和2?氨基吡啶形成的共晶；其由質(zhì)量比為1∶1～1∶5的姜黃素和2?氨基吡啶在二氯甲烷、乙醇和丙酮中的至少兩種的混合溶劑中自組裝、揮發(fā)析晶得到。本發(fā)明還提供了所述的共晶的制備方法。本發(fā)明共晶在繼承了傳統(tǒng)原料藥本身的藥理活性外，其溶解性、穩(wěn)定性等方面均有明顯改進(jìn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型姜黃素藥物共晶及其制備方法。

背景技術(shù)

一個(gè)藥物的療效很大程度上取決于藥物自身的理化性質(zhì)及選擇的劑型，而藥物不同的固體形態(tài)對(duì)藥物的溶解度、穩(wěn)定性、溶出速率和生物利用度等均有影響。

超分子化學(xué)是研究分子間相互作用締結(jié)而形成的復(fù)雜有序并且具有特定結(jié)構(gòu)和功能的分子聚集體的科學(xué)，其核心內(nèi)容是通過(guò)分子間弱相互作用進(jìn)行分子識(shí)別和超分子自組裝，它是“超越分子范疇的化學(xué)”，這種分子聚集體簡(jiǎn)稱超分子。隨著超分子化學(xué)研究工作的深入以及對(duì)超分子概念的進(jìn)一步理解，超分子化學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的延伸成為必然。超分子藥物可定義為兩個(gè)或兩個(gè)以上分子通過(guò)非共價(jià)鍵形成的藥物。隨著超分子化學(xué)的發(fā)展，探討超分子體系作為藥物在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用引起人們極大興趣。

晶體工程學(xué)將超分子化學(xué)的原理和方法應(yīng)用于晶體的設(shè)計(jì)與生長(zhǎng)，通過(guò)分子識(shí)別和自組裝過(guò)程的共同作用，得到結(jié)構(gòu)可調(diào)控，具有特定物化性質(zhì)的新晶體。運(yùn)用晶體工程學(xué)的理論設(shè)計(jì)藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學(xué)的原理通過(guò)藥物活性成分與其它共晶前軀體通過(guò)氫鍵連接形成新的晶體。以晶體形式存在的藥物活性成分(API)，傳統(tǒng)上一直局限于鹽、多晶型和溶劑化物(包括水合物)。從知識(shí)產(chǎn)權(quán)和生物利用度上來(lái)說(shuō)，API本身有很高的利用價(jià)值，其中結(jié)構(gòu)和組成成分是最重要的組成部分。英國(guó)劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)(CSD)是關(guān)于分子設(shè)計(jì)和材料設(shè)計(jì)的物質(zhì)結(jié)構(gòu)微觀信息的主要來(lái)源。

藥物共晶本質(zhì)上是一種超分子自組裝系統(tǒng)，是熱力學(xué)動(dòng)力學(xué)分子識(shí)別的平衡結(jié)果，在分子自組裝過(guò)程中，分子間的相互作用以及空間效應(yīng)影響超分子網(wǎng)絡(luò)的形成，從而影響晶體的構(gòu)成。在共晶體系內(nèi)，不同分子間的相互作用主要有氫鍵，Π-Π堆積作用，范德華力和鹵鍵。藥物共晶的特點(diǎn)在于，保留藥物本身藥理活性的同時(shí)，達(dá)到了修飾藥物物理化學(xué)性質(zhì)的目的，這為藥物共晶在制藥工業(yè)方面的應(yīng)用提供了更為廣闊的發(fā)展空間。在不改變藥物結(jié)構(gòu)及本身藥理活性的情況下，形成的新晶體可以提高藥物的穩(wěn)定性、改變其熔點(diǎn)、提高其溶解性，降低其引濕性，減緩其釋放和溶出度，改善其機(jī)械性質(zhì)、提高其生物利用度。因此，獲得更多具有新穎、實(shí)用和創(chuàng)造性的藥物共晶具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，特別是一些水不溶性藥物。近幾年來(lái)，藥物共晶的研究越來(lái)越受到人們的關(guān)注。現(xiàn)階段，國(guó)外對(duì)藥物共晶的研究開始逐漸增多并深入，而國(guó)內(nèi)對(duì)其研究還相對(duì)較少。對(duì)于仿制藥來(lái)說(shuō)，藥物共晶的研究也可以打破原研藥公司對(duì)藥物晶型的專利保護(hù)，利于將仿制藥推向市場(chǎng)。

姜黃素屬脂溶性化合物，難溶于水，在體外也容易被氧化，在體內(nèi)吸收少，代謝過(guò)快(血漿中消除半衰期僅為7.4min)，穩(wěn)定性差，制約了姜黃素在臨床中的廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，關(guān)于姜黃素的劑型主要有微乳、微球、固體分散體、脂質(zhì)體、磷脂復(fù)合物、膠束、納米粒以及環(huán)糊精包合物等。以上方法盡管在溶解或口服吸收方面有一定改善，但仍有不足，如載藥量低、有潛在毒性、制備過(guò)程有可能引起姜黃素降解等問(wèn)題。

與上述改善藥物活性成分性質(zhì)的方法相比，共晶的制備更具可操作性，即可使藥物活性分子的結(jié)構(gòu)中不存在可電離基團(tuán)，也可以通過(guò)工藝改進(jìn)而制得共晶，從而達(dá)到改善藥物性質(zhì)的目的。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種姜黃素-2-氨基吡啶共晶(本發(fā)明也稱為姜黃素共晶，或者簡(jiǎn)稱為共晶)。

本發(fā)明第二目的在于，提供了所述的姜黃素-2-氨基吡啶共晶的制備方法；旨在穩(wěn)定地獲得所述的共晶。

一種姜黃素-2-氨基吡啶共晶，為姜黃素和2-氨基吡啶形成的共晶。