[發(fā)明專利]一種比拉斯汀中間體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711156877.X
• 申請日: 2017-11-20
• 公開（公告）號: CN109810093A
• 公開（公告）日: 2019-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高鴻盛;王海波;張月琴;傅毅;孫小路;黃善華;唐朝軍
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶華邦勝凱制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 北京元本知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 11308
• 代理人: 黎昌莉

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種比拉斯汀中間體的制備方法，其名稱為1?哌啶甲酸,4?[1?(2?乙氧基乙基)?1H?苯并咪唑?2?基]?,1,1?二甲基乙基酯。上述中間體化合物由2?(4?哌啶)?1H?苯并咪唑經(jīng)過二碳酸二叔丁酯保護后，進一步與2?乙氧基氯乙烷發(fā)生取代反應(yīng)生成。上述產(chǎn)物在酸性條件下脫保護發(fā)生取代反應(yīng)生成1?(2?乙氧基?乙基)?2?哌啶?4?基?1H?苯并咪唑。本發(fā)明提供的比拉斯汀新中間體的制備方法，為比拉斯汀合成提供了新的途徑，所用原料價廉易得，制備成本低，整體工藝簡單，并具有較高的收率和純度，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種比拉斯汀中間體1-哌啶甲酸,4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-,1,1-二甲基乙基酯的制備方法。

背景技術(shù)

比拉斯汀，化學(xué)名為2-[4-(2-(4-(1-(2-羥乙基)苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸，其結(jié)構(gòu)式為：

其分子式為C₂₁H₃₁N₃O₃，分子量為373.49。

比拉斯汀為西班牙FAES公司研發(fā)的一種第2代組胺H1受體拮抗劑，是一種治療過敏性鼻炎結(jié)膜炎和蕁麻疹癥狀的新型抗過敏藥，較第1代抗組胺藥有較低的中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用，且服用后嗜睡乏力等副作用小。2010年9月獲得歐盟上市批準，隨后在德國、英國、丹麥、保加利亞、瑞典、西班牙、冰島、葡萄牙、比利時和立陶宛等國家上市；2006年4月美國FDA批準其開展臨床試驗，目前正展開Ⅲ期臨床試驗。

專利ZL97114905.4所提供的比拉斯汀的制備方法如下：

上述方法以2-[4-(1-(4,4-二甲基-Δ2-噁唑啉-2-基)-1-甲乙基)苯基]乙基對甲苯磺酸酯以及2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑為起始原料，經(jīng)過烷基化反應(yīng)得到一個中間體產(chǎn)物；再由此中間體與2-氯乙基乙醚發(fā)生取代反應(yīng)，得到第二個中間體；最后水解得到終產(chǎn)品，反應(yīng)的總收率為37.37％。該專利在中國2017年6月3日到期。

專利CN101952273A(WO2009102155A2)提供的比拉斯汀的制備方法如下：

該方法分別以4-溴苯乙醇為起始原料合成2-[4-(2-甲級磺酰氧基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯，然后在碳酸鈉作用下于1-(2-乙氧基乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑縮合得到C，再經(jīng)過取代生產(chǎn)2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯；再經(jīng)過水解、正丁醇結(jié)晶獲得最終產(chǎn)品。該方法總收率52.1％。該專利保護了化合物A、C及其制備專利。

目前比拉斯汀的制備工藝較為復(fù)雜，反應(yīng)步驟較長，其收率較低。

因此開發(fā)新的比拉斯汀中間體，以及該中間體的制備方法，以開發(fā)一種工藝簡單，具有較高的收率和純度的比拉斯汀的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種比拉斯汀新中間體的制備方法，該中間體名稱為1-哌啶甲酸,4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-,1,1-二甲基乙基酯，結(jié)構(gòu)式如下所示：

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

所述化合物由式Ⅰ所示的化合物與2-乙氧基氯乙烷發(fā)生取代反應(yīng)生成，其制備路線如下：

其中式Ⅰ所示的化合物在經(jīng)過二碳酸二叔丁酯保護后參與反應(yīng)。