[發明專利]一種比拉斯汀中間體的制備方法在審
| 申請號： | 201711156877.X | 申請日： | 2017-11-20 |
| 公開（公告）號： | CN109810093A | 公開（公告）日： | 2019-05-28 |
| 發明（設計）人： | 高鴻盛;王海波;張月琴;傅毅;孫小路;黃善華;唐朝軍 | 申請（專利權）人： | 重慶華邦勝凱制藥有限公司 |
| 主分類號： | C07D401/04 | 分類號： | C07D401/04 |
| 代理公司： | 北京元本知識產權代理事務所 11308 | 代理人： | 黎昌莉 |
| 地址： | 401520 重慶市合*** | 國省代碼： | 重慶;50 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 制備 苯并咪唑 乙氧基 取代反應 乙基 哌啶 二碳酸二叔丁酯 藥物制劑領域 中間體化合物 二甲基乙基 工業化規模 酸性條件 新中間體 整體工藝 哌啶甲酸 氯乙烷 脫保護 收率 合成 生產 | ||
1.一種下式的式Ⅱ所示化合物的制備方法，其特征在于，所述化合物由式Ⅰ所示的化合物與2-乙氧基氯乙烷在堿性條件下發生取代反應生成，反應式如下：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，式Ⅰ所示的化合物在經過二碳酸二叔丁酯保護后參與反應。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述取代反應在至少一種選自下組的堿的存在下進行：氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉和叔丁醇鉀。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
1)在溶劑中加入堿、經過二碳酸二叔丁酯保護的式Ⅰ化合物及2-乙氧基氯乙烷，溫度為0～100℃條件下發生取代反應，得溶液1；
2)蒸干溶液1的溶劑，用乙酸乙酯進行萃取，減壓濃縮后得式Ⅱ化合物。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟1)所述的式Ⅰ化合物和2-乙氧基氯乙烷的摩爾比為1：1～1.8。
6.由權利要求1所述的制備方法制備的式Ⅱ化合物。
7.下式的式Ⅲ所示化合物的制備方法，其特征在于，式Ⅰ所示的化合物與2-乙氧基氯乙烷發生取代反應生成式Ⅱ所示化合物，式Ⅱ所示化合物在酸性條件下發生取代反應生成式Ⅲ所示化合物，其制備路線如下：
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
1)在溶劑1中加入堿、經過二碳酸二叔丁酯保護的式Ⅰ化合物及2-乙氧基氯乙烷，溫度為0～100℃條件下發生取代反應，得溶液1；
2)蒸干溶液1的溶劑，用乙酸乙酯進行萃取，減壓濃縮后得式Ⅱ化合物；
3)在溶劑2中加入上步所得式Ⅱ化合物和酸，發生取代反應后得溶液2；
4)蒸干溶劑2后用二氯甲烷萃取，減壓濃縮后得式Ⅲ化合物。
9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑2選自選自四氫呋喃、甲醇、乙醇和水的一種或多種。
10.一種比拉斯汀的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
1)堿性條件下式Ⅰ所示的化合物與2-乙氧基氯乙烷發生取代反應生成式Ⅱ化合物；
2)式Ⅱ化合物在酸性條件下發生取代反應生成式Ⅲ化合物；
3)在碳酸鈉作用下式Ⅲ化合物與2-[4-(2-甲基磺酰氧基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯縮合得到2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯；
4)上步產物與氫氧化鈉反應發生水解，再經過重結晶精制獲得2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸，即比拉斯汀。
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