[發明專利]一種七甲川苯并吲哚花菁染料的制備方法

在審

• 申請號: 201711147066.3
• 申請日: 2017-11-17
• 公開（公告）號: CN109796779A
• 公開（公告）日: 2019-05-24
• 發明（設計）人: 吳愛國;蔣振奇;袁博;李娟;王胤杰
• 申請（專利權）人: 中國科學院寧波材料技術與工程研究所
• 主分類號: C09B23/08
• 分類號: C09B23/08;C09K11/06;G01N21/64;A61K49/00
• 代理公司: 北京元周律知識產權代理有限公司 11540
• 代理人: 張瑩

本申請公開了一種七甲川苯并吲哚花菁染料的制備方法，至少包含以下步驟：將2，3，3?三甲基?4，5?苯并吲哚衍生物與親核取代化合物反應，重結晶，得到有機銨鹽；將有機銨鹽、環己烯衍生物、乙酸鈉的溶液反應，將產物與醇和醚類混合，多次萃取，即得所述七甲川苯并吲哚花菁染料。所述方法合成路線短、工藝簡單、無需貴重金屬的催化、產率高、提純方法簡單無需層析柱分離且所耗溶劑少，極大的提高了此類染料的制備效率，可實現低成本批量生產。在七甲川苯并吲哚花菁的生產及應用研究方面均具有重大意義；制備得到的七甲川苯并吲哚花菁染料含有脂肪鏈取代N結構，其具有或單獨具有近紅外光吸收、熒光顯影。

技術領域

本申請涉及一種七甲川苯并吲哚花菁染料的制備方法，屬于多甲川苯并吲哚花菁染料的制備領域。

背景技術

七甲川花菁染料中的吲哚菁綠是唯一被美國食品藥品監督管理局批準可用于臨床顯影光熱治療的近紅外染料。其衍生物新吲哚菁綠屬于七甲川苯并吲哚花菁染料中的一種。這一類染料在808nm附近的近紅外光區具有較強的吸收效果，其可作為其他醫學診療方法(如MRI、PET、SPECT、超聲回波掃描技術、放射攝影術或斷層攝影術)的互補成像技術，同時也用做光熱治療的光敏劑，在生命科學和生物醫學研究中具有重要的研究價值和應用價值。

七甲川苯并吲哚花菁染料具有多個可改性位點，可大大拓展此類染料與小分子藥物等的聯合使用。目前，市面所售的七甲川苯并吲哚花菁僅新吲哚菁綠(IR-820)一種，且純度低(80％)，售價高(1324元/1g)。同時其不同衍生物生產純化過程需要進行大量條件篩選且耗費大量有機溶劑，因此本領域需要開發一種新的適用于工業化的七甲川花菁苯并吲哚染料及其制備純化方法。

發明內容

根據本申請的一個方面，提供了一種七甲川苯并吲哚花菁染料的制備方法，該方法合成路線短、工藝簡單、無需貴重金屬的催化、產率高、單次反應量大提純方法簡單無需層析柱分離且所耗溶劑少，極大的提高了此類染料的制備效率。可實現低成本批量生產。在七甲川苯并吲哚花菁的生產及應用研究方面均具有重大意義。

所述七甲川苯并吲哚花菁染料的制備方法，至少包含以下步驟：

(1)將2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚衍生物與親核取代化合物在封閉環境下，70～150℃融溶反應4～24小時，重結晶，得到有機銨鹽；

其中，所述2，3，3-三甲基-4，5-苯并吲哚衍生物的結構式如式(I-1)所示，親核取代化合物的結構式如式(I-2)或式(I-3)所示，有機銨鹽的結構式如式(I-4)或式(I-5)所示：

式(I-1)中，R₂選自氫、C₁～C₄烷基中的一種；b選自0、1、2、3或4；

式(I-2)中，R”選自氫、甲基、甲氧基、羥基、羧基、酰胺基、磺酸基或酯基；n選自0至14之間的任一正整數；X選自氟、溴、碘或氯；

式(I-3)中，R”'選自n選自0至14之間的任一正整數；

式(I-4)中，R₄選自氫、甲基、甲氧基、羥基、羧基、磺酸基或酯基；m＝1；式(I-5)中，R₅選自羧酸根或磺酸根；

(2)將含有步驟(1)中得到的有機銨鹽、環己烯衍生物、乙酸鈉的溶液在封閉環境下，50～80℃反應8～48小時，待溶劑完全揮發，將產物與醇和醚類混合，多次萃取，即得所述七甲川苯并吲哚花菁染料；

其中，所述環己烯衍生物的結構式如式(I-6)所示：

式(I-6)中，R₃選自氫、C₁～C₄烷基中的一種；c選自0、1、2或3。