[發明專利]一種三尖杉堿骨架E環的不對稱合成方法

有效

• 申請號: 201711145937.8
• 申請日: 2017-11-17
• 公開（公告）號: CN107903276B
• 公開（公告）日: 2019-09-17
• 發明（設計）人: 張志偉;劉守信;薛紅;楊建華;黃凈;楊毅華
• 申請（專利權）人: 河北科技大學
• 主分類號: C07D491/20
• 分類號: C07D491/20
• 代理公司: 北京匯智英財專利代理事務所(普通合伙) 11301
• 代理人: 何佳

本發明涉及一種三尖杉堿中間體的催化不對稱合成方法，以10,10a?二氫?5H?[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2?d]吡咯并[1,2?a]氮雜?8,11?(6H,9H)?二酮N為原料，經過酮的烯醇氧原子的酯化反應、分子內不對稱脫羧烯丙基化、Wacker氧化、Aldol縮合、選擇性催化加氫和可見光與Ag/TiO2和薩倫錳(salen?Mn)共催化空氣氧化得到關鍵的手性中間體(11bS,12S,14aS)?12?羥基?13,13?二甲氧基?5,6,11b,12,13,14?六氫?1H?[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2?d]環戊烷并[b]吡咯并[1,2?a]氮雜?3(2H)?酮T，產物的ee值最高可達99％。相較于文獻上的以手性化合物為起始原料的不對稱合成，此方法成本較低，催化效率較高，六步合成E環關鍵中間體T的總收率為51.8％，具有較好的工業化前景。

技術領域

本發明涉及一種藥物中間體的不對稱合成方法，具體為天然抗白血病藥物三尖杉堿酯堿的母核三尖杉堿中間體E環的不對稱合成方法。

背景技術

三尖杉酯堿是從三尖杉屬植物中提取的一種生物堿，具有較好的抗癌活性，在臨床上主要用于治療急性粒細胞白血病、急性單核型細胞白血病、早幼粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病及真紅細胞增多癥等疾病，對淋巴瘤也有一定的治療效果。其中高三尖杉酯堿于2012年被美國FDA批準上市，用來治療成人慢性髓細胞白血病。

目前，臨床上使用的三尖杉酯堿類藥物都是從植物中提取的，由于三尖杉植物資源有限，生長周期長，且植物中具有抗癌活性的酯類生物堿含量極低(每100g三尖杉枝葉中總生物堿含量只有0.39％)，若要大量投入用于制作抗癌藥物，依靠從植物中提取的方法，顯然無法滿足臨床的需求，且價格會相當昂貴。此外，植物的大量砍伐導致樹種瀕臨滅絕，嚴重破壞生態平衡。因此，開發新的藥源非常有意義，人工合成三尖杉酯堿就是一條重要途徑。

三尖杉堿是三尖杉酯堿的基本骨架，是已發現的18種三尖杉酯堿的母核，為手性化合物。文獻報道的三尖杉堿的不對稱合成大都采用手性化合物為起始原料，或使用手性輔基的方法，(J.Org.Chem.1995,60,115；Tetrahedron:Asymmetry 1997,8,191；J.Org.Chem.2004,69,3087；Chem.Pharm.Bull.1999,47,983；Tetrahedron Lett.2002,43,6011；J.Org.Chem.2007,72,7352；J.Org.Chem.2008,73,8045；Org.Lett.2008,10,3045；Helv.Chim.Acta.2012,95,2502；J.Am.Chem.Soc.2006,128,10370；Org.Lett.2008,10,4129.)。但這些方法大都具有原料成本較高、路線較長，每步合成中間體的分離純化需層析方法來完成，分離困難，總收率低等缺點，與工業應用相距甚遠。本方法以我們以前完成的三尖杉酯堿C環(公開于中國專利CN201410224701)和三尖杉酯堿D環(公開于中國專利CN201410225442)為基礎，期望提供一種利用催化不對稱合成方法實現三尖杉堿關鍵手性中間體E環合成新技術，為三尖杉酯堿的工業全合成奠定基礎。

如上結構式為三尖杉堿的基本結構，包括A、B、C、D、E五個環，含有三個連續的手性中心(3S,4S,5R)，本發明主要涉及在合成三尖杉堿E環中間體T的同時，高立體選擇性地連續構建相鄰的三個手性中心。

發明內容

本發明提供一種簡單高效的不對稱合成含有A、B、C、D、E五個環的三尖杉堿的中間體的方法。本方法催化合成效率高，總收率可達51.8％，為以后的工業化生產提供一條實用的不對稱合成路線。