[發明專利]一種三尖杉堿骨架E環的不對稱合成方法

有效

• 申請號: 201711145937.8
• 申請日: 2017-11-17
• 公開（公告）號: CN107903276B
• 公開（公告）日: 2019-09-17
• 發明（設計）人: 張志偉;劉守信;薛紅;楊建華;黃凈;楊毅華
• 申請（專利權）人: 河北科技大學
• 主分類號: C07D491/20
• 分類號: C07D491/20
• 代理公司: 北京匯智英財專利代理事務所(普通合伙) 11301
• 代理人: 何佳

1.一種具有三尖杉堿骨架的T化合物的不對稱合成方法，其特征在于，反應過程包括以下步驟：

(1)烯醇酯化：堿性條件下化合物N與氯甲酸烯丙基酯于室溫下反應，得到(8)-氧代-6,8,9,10-四氫-5H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]吡咯并[1,2-a]氮雜-11-醇的烯丙氧甲酸酯，即得到化合物N-1；其中，步驟(1)中堿性環境由二異丙基氨基鋰、雙(三甲基硅基)胺鉀(KHMDS)、雙(三甲基硅基)氨鋰(LHMDS)、雙(三甲基硅基)氨鈉(NaHMDS)提供；使用的溶劑為苯、甲苯、四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙二醇二甲醚中的一種或多種；

(2)不對稱脫羧烯丙基化：化合物N-1溶于溶劑，催化劑與配體作用下立體選擇性地得到S構型的烯丙基化產物，即(S)-10a-烯丙基-10,10a-二氫-5H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]吡咯并[1,2-a]氮雜-8,11-(6H，9H)-二酮，即得到化合物N-2,ee值達99％以上；步驟(2)中的催化劑為四(三苯基膦)鈀、雙(3，5，3’，5’-二甲氧基二亞芐基丙酮)鈀中的一種；步驟(2)中的配體為(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4，5-二氫噁唑、(S)-4-芐基-2-(2-(二苯基膦基)苯基)-4，5-二氫噁唑中的一種；

(3)Wacker氧化：化合物N-2溶解于溶劑中，在催化劑作用下被空氣或氧氣氧化，得到(S)-10a-(2-氧代丙基)-10,10a-二氫-5H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]吡咯并[1,2-a]吖庚因-8,11-(6H,9H)-二酮，即得到化合物N-3；

(4)Aldol縮合：化合物N-3溶于有機溶劑，于堿性條件下，回流反應得到三尖杉堿的手性中間體(S)-5,6-二氫-1H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-D]環戊二烯并[b]吡咯并[1,2-a]氮雜-3,13-(2H,14H)-二酮，即得到化合物N-4，收率達96％；步驟(4)中的堿性環境由氫化鈉提供；

(5)選擇性催化加氫：化合物N-4溶解于溶劑中，在催化劑作用下進行選擇性催化加氫，得到(11bS,14aS)-5,6,11b,12-四氫-1H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]環戊二烯并[b]吡咯并[1,2,2-a]氮雜-3,13-(2H,14H)-二酮，即得到化合物N-5；

(6)氧化：步驟(5)所得化合物N-5的甲醇溶液中加入Ag/TiO2和薩倫錳salen-Mn，于室溫并在可見光引發下催化空氣氧化，得到三尖杉堿的手性中間體(11bS,12S,14aS)-12-羥基-13,13-二甲氧基-5,6,11b,12,13,14-六氫-1H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]環戊烷并[b]吡咯并[1,2-a]氮雜-3(2H)-酮，即得到化合物T。

2.根據權利要求1所述的具有三尖杉堿骨架的T化合物的不對稱合成方法，其特征在于，步驟(2)中使用的溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或多種。

3.根據權利要求1所述的具有三尖杉堿骨架的T化合物的不對稱合成方法，其特征在于，步驟(3)中的反應溫度為35～78℃，氧化劑為空氣或氧氣，使用的溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或多種。

4.根據權利要求1所述的具有三尖杉堿骨架的T化合物的不對稱合成方法，其特征在于，步驟(3)中的催化劑為金屬催化劑，金屬催化劑為納米氯化鈀、納米氯化亞銅、納米氯化金、納米氯化鉑、氯化鈀與氯化亞銅的混合物或氯化鉑與氯化亞銅的混合物。

5.根據權利要求1所述的具有三尖杉堿骨架的T化合物的不對稱合成方法，其特征在于，步驟(4)中使用的有機溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或多種。