[發明專利]釓特醇中間體及其合成方法和利用該釓特醇中間體制備釓特醇的方法

有效

• 申請號: 201711143524.6
• 申請日: 2017-11-17
• 公開（公告）號: CN108084105B
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發明（設計）人: 駱偉;雷應濤;郭祥昌;楊成喜;葛建華;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 鐘瑩潔;房云

1.一種釓特醇中間體，其特征在于，所述釓特醇中間體為結構式如式I所示的GTC-2鹽酸鹽或如式II所示的GTC-2氫溴酸鹽，

2.根據權利要求1所述的釓特醇中間體，其特征在于，所述GTC-2鹽酸鹽含有一分子結晶水。

3.根據權利要求1或2所述的釓特醇中間體，其特征在于，所述GTC-2鹽酸鹽為晶型A，所述GTC-2鹽酸鹽的晶型A對應的X射線衍射圖譜具有在12.58±0.2、12.79±0.2、13.03±0.2、17.45±0.2、24.14±0.2、25.21±0.2、25.75±0.2、26.13±0.2和26.42±0.2衍射角(2θ)處的峰。

4.如權利要求1至3中任一項所述釓特醇中間體的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步驟：

a、將輪環藤寧GTC-0與原甲酸三乙酯在高溫下進行反應，得到化合物GTC-1；

b、將化合物GTC-1與水進行反應，開環生成化合物GTC-2；

c、將化合物GTC-2與鹽酸或氫溴酸成鹽，過濾、干燥得到GTC-2鹽酸鹽或GTC-2氫溴酸鹽；

可選地，還包括：

d、將GTC-2鹽酸鹽或GTC-2氫溴酸鹽進一步精制，得到高純度的GTC-2鹽酸鹽或GTC-2氫溴酸鹽；

合成路線如下：

5.根據權利要求4所述釓特醇中間體的合成方法，其特征在于，

步驟a在酸催化劑存在下反應；

步驟a的反應溫度為100～150℃；

步驟a中不加入溶劑；

所述輪環藤寧GTC-0與原甲酸三乙酯的摩爾比為1：1～3。

6.根據權利要求5所述釓特醇中間體的合成方法，其特征在于，所述酸催化劑為含1～6個碳原子的羧酸。

7.根據權利要求4至6任一項所述釓特醇中間體的合成方法，其特征在于，在步驟b中加入溶劑，所述溶劑為醇；所述化合物GTC-1與水的摩爾比為1：1～20。

8.根據權利要求7所述釓特醇中間體的合成方法，其特征在于，所述醇為含有1～3個碳原子的醇。

9.根據權利要求4至6中任一項所述釓特醇中間體的合成方法，其特征在于，在步驟c中，向步驟b反應完成后得到的產物中滴加濃鹽酸或氫溴酸至酸性，收集析出的產物。

10.根據權利要求7所述釓特醇中間體的合成方法，其特征在于，在步驟c中，向步驟b反應完成后得到的產物中滴加濃鹽酸或氫溴酸至酸性，收集析出的產物。

11.根據權利要求4至6任一項所述釓特醇中間體的合成方法，其特征在于，在步驟d中，將所述GTC-2鹽酸鹽或GTC-2氫溴酸鹽加熱溶解于由醇和水組成的重結晶溶劑中，冷卻并過濾、干燥得到高純度的GTC-2鹽酸鹽或GTC-2氫溴酸鹽。

12.根據權利要求7所述釓特醇中間體的合成方法，其特征在于，在步驟d中，將所述GTC-2鹽酸鹽或GTC-2氫溴酸鹽加熱溶解于由醇和水組成的重結晶溶劑中，冷卻并過濾、干燥得到高純度的GTC-2鹽酸鹽或GTC-2氫溴酸鹽。

13.根據權利要求8所述釓特醇中間體的合成方法，其特征在于，在步驟d中，將所述GTC-2鹽酸鹽或GTC-2氫溴酸鹽加熱溶解于由醇和水組成的重結晶溶劑中，冷卻并過濾、干燥得到高純度的GTC-2鹽酸鹽或GTC-2氫溴酸鹽。

14.根據權利要求9所述釓特醇中間體的合成方法，其特征在于，在步驟d中，將所述GTC-2鹽酸鹽或GTC-2氫溴酸鹽加熱溶解于由醇和水組成的重結晶溶劑中，冷卻并過濾、干燥得到高純度的GTC-2鹽酸鹽或GTC-2氫溴酸鹽。