[發明專利]釓特醇中間體及其合成方法和利用該釓特醇中間體制備釓特醇的方法

有效

• 申請號: 201711143524.6
• 申請日: 2017-11-17
• 公開（公告）號: CN108084105B
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發明（設計）人: 駱偉;雷應濤;郭祥昌;楊成喜;葛建華;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 鐘瑩潔;房云

本發明公開了一種釓特醇中間體及其合成方法和利用該釓特醇中間體制備釓特醇的方法，本發明通過將釓特醇中間體GTC?2與鹽酸或氫溴酸成鹽后，得到鹽酸鹽或氫溴酸鹽形式的化合物GTC?2鹽酸鹽或GTC?2氫溴酸鹽，不但能夠得到結晶性固體粉末狀的GTC?2鹽酸鹽或GTC?2氫溴酸鹽，有效解決了后續制備計量不準確的缺點；同時，GTC?2通過成鹽結晶后，去除了GTC?2中的雜質，解決了中間體GTC?2不易純化的問題，極大提高了釓特醇中間體GTC?2鹽酸鹽或GTC?2氫溴酸鹽的純度，使得后續產物特別是終產物釓特醇的純度得到顯著提高。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，更具體地講，涉及一種釓特醇中間體及其合成方法和利用該釓特醇中間體制備釓特醇的方法。

背景技術

磁共振成像(MRI)診斷技術是利用磁場中的射頻輻射重建圖像的技術，其在顯現解剖結構和軟組織病變方面優于X-射線。然而，在80年代初期，MRI在觀察組織結構方面并沒有很高的特異性。磁共振對比劑是一種能影響其周圍組織弛豫時間的化合物，由于在不同的組織中會產生不同的信號強度，從而可以獲得精確的圖像。

順磁離子的中央原子或離子外層具有未配對的電子，使之能成為合適的磁共振對比劑。釓(Gd)的外層有7個未配對的電子，所以是一種強有力的順磁離子。非復合態的釓離子有毒性，但是與無毒性的有機螯合劑形成復合物后幾乎能完全消除釓的毒性作用而對其順磁作用沒有明顯影響。釓的各種可以靜脈注射的螯合劑已經成為磁共振成像(MRI)技術不可或缺的一部分。

釓特醇注射液(gadoteridol injection)是以釓為基礎的非離子型對比劑，可以靜脈注射并用于腦、脊髓、肝臟等核磁共振造影檢查，其原料藥釓特醇(別名：10-(2-羥基丙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸釓，分子式：C₁₇H₂₉GdN₄O₇，其合成路線如下：

其中，1-甲酰-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(以下統稱GTC-2)作為釓特醇的關鍵中間體，其合成路線的文獻報道如下：

(1)文獻US4085106、US4885363：以輪環滕寧(GTC-0)為原料、以苯作溶劑，與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應制得GTC-1，再與水反應，最后通過乙腈共沸帶水得到GTC-2。該路線中，N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛不易保存；以苯作溶劑，對環境、健康均有害；另外，用乙腈共沸帶水操作較繁瑣、成本昂貴。

(2)文獻US6042810：以GTC-0(輪環滕寧)為原料、以戊醇作溶劑，先通過共沸、去除體系中水分，再與原甲酸三乙酯反應制得GTC-1，再與水反應，最后通過乙腈共沸帶水得到GTC-2。

上述釓特醇中間體GTC-2的純度均較低，常以液體形式存在，固體形式存在時其固體形態不佳，不易純化，也容易導致最終合成的釓特醇純度不達標，會影響最終的臨床使用。

發明內容

現有技術中合成的釓特醇中間體GTC-2純度較低、不易純化，同時發現，在合成制備釓特醇的路線中，中間體GTC-2的純度對終產物釓特醇的影響在后續制備過程中還會進一步放大，鑒于此，中間體GTC-2不易純化的問題已成為制約終產物釓特醇純度的關鍵因素之一。

本發明的目的是提供一種釓特醇中間體及其合成方法，以及利用該釓特醇中間體制備釓特醇的方法，從而達到提高釓特醇純度的目的，方法簡單安全，溶劑和條件安全可行。發明人意外發現，將GTC-2與酸優選無機酸(例如鹽酸、氫溴酸)成鹽以后，純度大幅度提高，在實驗室或工業規模上都能在嚴苛條件下得到純度90％以上，甚至99％以上的釓特醇。

本發明的一方面提供了釓特醇中間體，所述釓特醇中間體用于合成釓特醇，所述中間體為GTC-2的鹽，優選GTC-2的無機酸鹽，進一步優選為GTC-2的鹽酸鹽或GTC-2氫溴酸鹽。