[發明專利]抗蛋白吸附的光增敏型缺氧應激陽離子載體的制備與應用

在審

• 申請號: 201711141870.0
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN107982533A
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發明（設計）人: 霍美蓉;殷婷婕;梁金來
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K45/00;A61K47/58;A61K47/64;A61K47/61;A61P35/00
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種抗蛋白吸附的光增敏型缺氧應激陽離子聚合物作為藥物遞送載體，本發明還涉及該載體的制備方法及其應用。

背景技術

光動力學療法(Photodynamic therapy，PDT)是一種重要的非入侵性治療手段，已被應用于腫瘤治療臨床應用；是一種聯合利用光敏劑、氧氣分子、光，利用光敏劑吸收特定波長的光后為激發態分子，與氧氣反應生成單線態氧，能有效殺死腫瘤細胞。PDT已逐漸成為繼手術、放療和化療之外治療腫瘤的第四種微創療法。與其他傳統抗腫瘤治療法對比，PDT有很多優勢如癌細胞特異性；光敏劑分子安全、不抑制人的免疫功能；不易產生耐藥性。但多數光敏劑難溶于水，其本身疏水性以及π-π堆積，它在水溶液中容易聚集，導致熒光淬滅，單線態氧(¹O₂)產生效率降低，最終影響光動力治療的效果；另外大部分光敏劑分子本身于體內分布無選擇性，可能誘發正常組織的毒性，也不利于PDT治療。納米遞送系統可以增強藥物的靶向性、提高藥物穩定性；減輕藥物于正常組織的毒副作用；提高藥物的生物利用度。因此利用納米遞送體系的優勢，有望有效解決光敏劑體內穩定轉運、靶向遞送利用率低等難題，提高PDT療效。目前納米技術遞送光敏劑到靶向組織主要有兩種方式，一是納米粒(如脂質體、膠束)物理包裹光敏劑，利用EPR效應納米粒攜帶光敏劑被動靶向蓄積于腫瘤組織，提高PDT治療效果；二是光敏劑化學偶聯到載體后，納米粒將其靶向遞送至腫瘤部位。納米粒物理負載光敏劑，雖然提高了光敏劑腫瘤靶向性，但可能存在光敏劑泄露問題；而光敏劑化學偶聯到載體上，則能夠提高光敏劑的穩定性并避免物理泄露，光穩定性更佳。

此外，目前為了提高腫瘤治療效果，多種研究將PDT與藥物治療聯合應用。[Yue et al. ROS-Responsive Mitochondria-Targeting Blend Nanoparticles：Chemo-and Photodynamic Synergistic Therapy for Lung Cancer with On-Demand Drug Release upon Irradiation with a Single Light Source.Theranostics.2016 Oct 1；6(13)：2352-2366]文獻中設計線粒體靶向的活性氧 (ROS)敏感的納米遞送體系，該載體利用ROS敏感鍵縮硫酮為連接臂將化藥喜樹堿與聚乙二醇化學連接，再引入線粒體靶向物質三苯基膦，形成嵌段共聚物TL-CPT-PEG1K-TPP；該嵌段共聚物再與磷脂聚乙二醇(DSPE-PEG)混合形成的納米遞送體系，再物理包裹光敏劑酞菁鋅。633nm激光照射，酞菁鋅產生ROS，連接臂縮硫酮斷裂，釋放化藥，與光敏劑實現化療和光動力學治療的聯合治療作用，提高抗腫瘤作用。[Wang et al.Combined Cancer Therapy with Hyaluronan-Decorated Fullerene-Silica Multifunctional Nanoparticles to Target Cancer Stem-Like Cells.Biomaterials.2016 Aug；97：62-73]文獻中利用透明質酸修飾富勒烯二氧化硅納米粒，再物理負載化療藥物阿霉素和光敏劑吲哚菁綠，靶向作用于乳腺癌干細胞，實現化療、光動力、光熱治療的聯合治療，提高腫瘤治療效果。

雖然PDT與化療聯合應用，能夠提高治療效果，但目標納米遞送載體將藥物共遞送到靶向部位后，還存在藥物釋放緩慢的問題。缺氧是多數實體腫瘤的特征之一；腫瘤缺氧微環境維持腫瘤的生長，致使腫瘤細胞對治療的耐受性增強，易復發，因而不利于腫瘤治療。相較于腫瘤組織，正常組織中很少存在缺氧區域，人們利用腫瘤組織與正常組織中氧含量的顯著差別，設計缺氧敏感的納米藥物遞送系統，期望在腫瘤組織釋放藥物實現靶向治療，所以缺氧微環境也為腫瘤的靶向治療提供了有利條件。偶氮苯結構在缺氧環境中可被還原，結構中的偶氮鍵斷裂，利用疏水的偶氮苯結構修飾親水高分子材料可設計缺氧觸發釋藥功能的靶向自組裝納米粒。