[發明專利]抗蛋白吸附的光增敏型缺氧應激陽離子載體的制備與應用

在審

• 申請號: 201711141870.0
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN107982533A
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發明（設計）人: 霍美蓉;殷婷婕;梁金來
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K45/00;A61K47/58;A61K47/64;A61K47/61;A61P35/00
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1.一種抗蛋白吸附的光增敏型缺氧應激陽離子載體，其特征在于該載體以陽離子聚合物為骨架首先引入兩性離子甜菜堿單體，進一步偶聯含有缺氧敏感偶氮苯結構的疏水分子以及光敏劑，該陽離子衍生物具有兩親性，在水中可自組裝形成納米粒，可有效負載藥物；甜菜堿兩性離子結構有效降低納米粒的蛋白吸附率及細胞膜相互作用，能減少其網狀內皮系統(RES，reticulo-endothelial system)吞噬率，延長納米粒血循環時間，有益于納米粒腫瘤被動靶向作用；納米粒靶向蓄積腫瘤組織后，經激發光照射，納米粒中光敏劑消耗微環境氧氣產生單線態氧實現光動力學治療；納米粒偶氮苯結構響應高度乏氧微環境被還原斷裂，納米粒解組裝促進其負載的藥物釋放，顯著提高病灶區藥物濃度和生物利用度，并且聯合光動力治療產生協同抗腫瘤效果；該陽離子衍生物結構通式如下：

D_n-CLP-(AZO_m+PS_r)

其中所述的CLP分子量600～100000D；接枝率為共價偶聯到陽離子聚合物的分子與聚陽離子的總氨基摩爾百分比；D為甜菜堿結構單體；n為陽離子聚合物上甜菜堿單體的接枝率，所述的甜菜堿單體接枝率為5％-80％；AZO為含偶氮苯結構的連接臂分子，m為陽離子聚合物上AZO的接枝率，所述偶氮苯的接枝率為5％-80％；PS為光敏劑，r為陽離子聚合物上接枝PS的接枝率，所述光敏劑的接枝率為1％-15％。

2.如權利要求1所述的一種抗蛋白吸附的光增敏型缺氧應激陽離子載體，其特征在于聚陽離子選自聚氧乙烯亞胺、聚賴氨酸、聚酰胺基胺、聚丙烯亞胺、殼聚糖。

3.如權利要求1所述的一種抗蛋白吸附的光增敏型缺氧應激陽離子載體，其特征在于甜菜堿結構母核選自羧酸基甜菜堿和磺基甜菜堿。

4.如權利要求1所述的一種抗蛋白吸附的光增敏型缺氧應激陽離子載體，其特征在于含缺氧敏感偶氮苯結構的連接臂分子選自4-苯偶氮基苯酚、4-氨基-偶氮苯、4-氨基-2，3-二甲基偶氮苯，偶氮苯甲酸、偶氮苯乙酸、偶氮苯-4，4′-二羧酸、偶氮苯甲酰氯、偶氮苯乙酰氯、偶氮苯-4，4′-二羰酰氯。

5.如權利要求1所述的一種抗蛋白吸附的光增敏型缺氧應激陽離子載體，其特征在于光敏劑選自原卟啉、吲哚青綠、美葉綠酸a、紫紅素18、二氫卟吩及其羥基、羧基衍生物。

6.如權利要求1所述的一種抗蛋白吸附的光增敏型缺氧應激陽離子載體，其特征在于制備方法包括下列步驟：

(1)通過邁克爾加成或酰胺化反應將含甜菜堿結構的分子修飾聚陽離子得到衍生物D_n-CLP；

(2)含缺氧敏感偶氮苯結構的連接臂分子經活化劑活化其羧基或直接用其酰氯基團與D_n-CLP聚合物的游離氨基通過酰胺化反應偶聯得到D_n-CLP-AZO_m；

(3)光敏劑分子的羧基經活化劑活化與D_n-CLP-AZO_m聚合物的游離氨基通過酰胺化反應偶聯得到：D_n-CLP-(AZO_m+PS_r)。

7.如權利要求1所述的一種抗蛋白吸附的光增敏型缺氧應激陽離子載體，其特征在于其可物理負載的藥物包括喜樹堿類、紫杉烷類、蒽醌類、蒽環類、長春堿類、嘌呤拮抗劑、嘧啶拮抗劑、葉酸拮抗劑、黃銅類抗腫瘤化藥；質粒、siRNA、shRNA、Aptamer、肽核酸、反義RNA、反義DNA等核酸類藥物。

8.如權利要求1所述的一種抗蛋白吸附的光增敏型缺氧應激陽離子載體，其特征在于其具有兩親性，在水介質中自組裝形成納米粒，可負載化療藥物，并采用下列方法中任意方法制備得到：

(1)將抗蛋白吸附的光增敏型缺氧應激陽離子載體分散于水中，得到聚合物納米粒；將化藥用藥學可接受有機溶劑溶解，與前述聚合物納米粒溶液混合得到預制備溶液；將預制溶液經超聲或高壓均質法處理后，采用透析、超濾或者蒸發除去有機溶劑，制得粒徑為30-300nm的抗蛋白吸附的光增敏型缺氧應激陽離子載藥納米粒；

(2)抗蛋白吸附的光增敏型缺氧應激陽離子載體與藥物溶于藥學可接受有機溶劑，經減壓蒸發于瓶壁形成薄膜后，以水攪拌復溶或分散，經過超聲或高壓均質處理，制得粒徑為30-300nm的抗蛋白吸附的光增敏型缺氧應激陽離子載藥納米粒。