[發明專利]一種N?Boc?3?哌啶酮的制備方法

在審

• 申請號: 201711133607.7
• 申請日: 2017-11-15
• 公開（公告）號: CN107698493A
• 公開（公告）日: 2018-02-16
• 發明（設計）人: 帥小華;洪偉
• 申請（專利權）人: 上海皓伯化工科技有限公司
• 主分類號: C07D211/74
• 分類號: C07D211/74
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明屬于有機化學領域，具體涉及一種N-Boc-3-哌啶酮的制備方法。

背景技術：

N-Boc-3-哌啶酮是重要的化工原料，廣泛應用于醫藥行業，是合成各種強效神經激肽-1(NK1)受體拮抗劑的重要中間體。所述強效NK1受體拮抗劑展現出富有潛力的生物活性，可能為抑郁癥、焦慮癥和嘔吐等病癥提供新的療法。

目前，文獻報道的N-Boc-3-哌啶酮的合成方法，主要有五種：

1)美國專利US0053565以γ-丁內酯為原料，經過芐胺胺解、水解、酯化、與溴乙酸乙酯縮合、環合、水解脫羧六步反應生1-芐基-3-哌啶酮鹽酸鹽，然后脫芐基上叔丁氧羰基得到N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮，反應過程如下：

此方法缺點在于總路線太長從而使總收率下降，總成本升高，合成的N-Boc-3-哌啶酮純度低，污染嚴重。

2)中國專利CN104447511以3-羥基吡啶為原料，與二碳酸二叔丁酯反應得到N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶，N-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶在四甲基哌啶氧化物作用下，被次氯酸鈉氧化為N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮，反應過程如下：

此方法用大量的次溴酸鈉水溶液做反應試劑，后處理時用硫代硫酸鈉水溶液洗滌，導致產生大量的廢水，對環境十分不友好。

3)中國專利CN103204801以3-羥基吡啶為原料，與溴芐反應生成季銨鹽、硼氫化鈉還原、鈀碳脫芐基上叔丁氧羰基，在經草酰氯，二甲基亞砜低溫氧化得到N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮，反應過程如下：

此方法合成工藝路線長，Swern氧化反應條件苛刻，需要-78℃的溫度條件下進行，能耗高，產率低下，不適合工業化生產。

4)中國專利CN105949113以1-芐基-3羥基鹽酸鹽為原料，首先在鉑碳的催化下用硼氫化鈉還原，然后加入活性炭負載四丁基鈦酸酯作為催化劑，與二碳酸二叔丁酯反應，得到1-Boc-3-羥基哌啶，然后在有機堿的作用下，與氧化劑反應得到1-Boc-3-哌啶酮，反應路線如下：

此方法使用貴金屬催化劑使整個工藝路線的成本難以下降，加上Swern氧化反應的苛刻溫度條件，不適合工業化生產。

5)中國專利CN103304472以3-羥基吡啶為原料，通過3-羥基吡啶的還原、哌啶環氮BOC保護、Oppenauer氧化的三步法制備得到1-BOC-3-哌啶酮，反應路線如下：

此方法后處理階段使用氫氧化鈉溶液淬滅反應，使鋁催化劑生成氫氧化鋁沉淀，不易過濾，難以實現放大生產。

以上方法中，方法(1)和(2)環境污染嚴重；方法(3)至(5)均是三步以上的反應，都有對哌啶環3位羥基的氧化步驟，因此目前亟需一種步驟短、環境友好、操作簡便的方法用于制備N-Boc-3-哌啶酮。

發明內容：

本發明的目的在于針對以上技術問題，提供一種合成路線縮短、反應試劑物料成本低、環境友好、生產工藝簡潔的N-Boc-3-哌啶酮的制備方法。

一種N-Boc-3-哌啶酮的制備方法，其技術特征在于，包括如下步驟：

第一步，N-芐基-3-羥基吡啶季銨鹽在路易斯酸存在下與硼氫化鉀進行還原反應得到N-芐基-3-哌啶酮；

第二步，在含有鹽酸或氯化氫的有機溶劑中，加入N-芐基-3-哌啶酮，鈀碳催化加氫后，在堿性條件下加入二碳酸二叔丁酯反應得到N-Boc-3-哌啶酮。

反應路線如下：

進一步地，所述第一步中，N-芐基-3-羥基吡啶季銨鹽可選N-芐基-3-羥基溴化吡啶鹽或N-芐基-3-羥基氯化吡啶鹽，即(X)為Cl或Br。

進一步地，所述第一步中，路易斯酸可選氯化鋅、三氯化鐵和三氯化鋁。

進一步地，所述第一步中，N-芐基-3-羥基吡啶季銨鹽、硼氫化鉀和路易斯酸的摩爾比為1：1-3：0.1-0.3，優選1：1-1.5：0.1-0.15。

進一步地，所述第一步中，以硼氫化鉀為還原劑在路易斯酸催化下考察了N-芐基-3-羥基吡啶季銨鹽選擇性還原制備N-芐基-3-哌啶酮的反應，將0.1mol N-芐基-3-羥基吡啶季銨鹽和0.015mol路易斯酸溶于200ml乙腈中，0℃下緩慢加入0.15mol硼氫化鉀，室溫攪拌8小時，選取不同的路易斯酸，結果如下：