[發(fā)明專利]一種4-亞甲基甾體類化合物及其抗腫瘤用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711131475.4
• 申請日: 2017-11-15
• 公開（公告）號: CN107903295B
• 公開（公告）日: 2019-08-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 林厚文;楊帆;李彥赟;田園
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;A61K31/575;A61P35/00
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責(zé)任公司 31203
• 代理人: 陸林輝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是一種從隋氏蒂殼海綿Theonella swinhoei中經(jīng)提取、分離純化得到的新型甾體類化合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

海綿是一種低等的多細(xì)胞動物，其分布廣泛，并且常含有很多結(jié)構(gòu)罕見的具有抗腫瘤活性的次生代謝產(chǎn)物，因此，海綿一直是海洋藥物研究的熱點方向。

隋氏蒂殼海綿Theonella swinhoei在分類學(xué)上屬于尋常海綿綱(Demospongiae)石海綿目(Lithistida)蒂殼海綿科(Theonellidae)海綿。1981年斯坦福大學(xué)Ernest Kho等首次從兩種Theonella屬海綿(Theonella conica和Theonella swinhoei)中分離得到兩種具有新穎的4-methylene結(jié)構(gòu)的甾體類化合物conicasterol和theonellasterol，從此拉開了研究該屬海綿的序幕(Kho E,Imagawa D K,Rohmer M,et al.Sterols in marine invertebrates.22.Isolation and structure elucidation of conicasterol and theonellasterol,two new 4-methylene sterols from the Red Sea sponges Theonella conica and Theonella swinhoei[J].The Journal of organicchemistry,1981,46(9):1836-9.)。此后，國內(nèi)外很多課題組開始關(guān)注以隋氏蒂殼海綿為代表的該屬海綿，并對其化學(xué)成分及其藥理活性進(jìn)行了研究。目前國外對海綿Theonella swinhoei的研究很多，尤其是Michael C.Roy、Motomasa Kobayashi和Angela Zampella課題組在該種海綿的研究方面表現(xiàn)突出，國內(nèi)的張文教授課題組對隋氏蒂殼海綿的次級代謝產(chǎn)物及其生物活性作用也進(jìn)行過研究(Gong J,Sun P,inhibitors from the sponge Theonella swinhoei[J].Org Lett,2014,16(8):2224-2227.)。Conicasterols A-L為一系列四位被環(huán)外雙鍵亞甲基所取代的甾體類化合物，該類化合物曾報道有核受體親和活性，但是沒有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的研究報道(J Med Chem,2011,54(8):3065-75；J Org Chem,2012,77(3):1489-96)。至今未見從該屬海綿中分離得到具有抗腫瘤活性的4-亞甲基甾體類化合物C₂₉H₄₄O₃的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種從隋氏蒂殼海綿Theonella swinhoei中經(jīng)提取、分離純化得到的新的4-亞甲基(4-methylene)甾體類化合物，本發(fā)明的另一目的是提供該新化合物的提取方法和醫(yī)藥用途。

本發(fā)明的第一方面，提供一種4-亞甲基(4-methylene)甾體類化合物，或其藥用鹽，所述的4-亞甲基(4-methylene)甾體類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

其中，式(I)所示的化合物，化學(xué)名為conicasterol M，分子式為C₂₉H₄₄O₃。

優(yōu)選的，所述的藥用鹽為有機(jī)酸鹽、無機(jī)酸鹽以及堿鹽。

優(yōu)選的，所述的無機(jī)酸是指鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸或硝酸等；

優(yōu)選的，所述的有機(jī)酸是指乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、對甲苯磺酸、水楊酸或草酸等；

優(yōu)選的，所述的堿是指氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。

本發(fā)明的第二方面，提供一種上述的4-亞甲基(4-methylene)甾體類化合物的制備方法，包括以下步驟：

A、制備總提物：

將冰凍(4℃冷藏)的隋氏蒂殼海綿(T.swinhoei，濕重)切碎后用95％乙醇室溫滲漉，合并提取液，45℃減壓濃縮得到總浸膏；

B、分離純化：

①制備粗提物：將總浸膏混懸分散于水中，用乙酸乙酯萃取4次，濃縮萃取液得到脂溶性部位；將脂溶性部位混懸于90％的甲醇水溶液中，用等體積的石油醚萃取3次，合并萃取液后減壓濃縮得到石油醚層粗提物；