[發(fā)明專利]一種2-甲基-3-[4,5-二氫異噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711129910.X
• 申請(qǐng)日: 2017-11-15
• 公開（公告）號(hào): CN107652247B
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮其龍;馬韻升;陳梅梅;劉克鋒;樊其艷;張蒙;黃文昌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 黃河三角洲京博化工研究院有限公司
• 主分類號(hào): C07D261/04
• 分類號(hào): C07D261/04
• 代理公司: 濟(jì)南舜源專利事務(wù)所有限公司 37205
• 代理人: 苗峻

1.一種2-甲基-3-[4,5-二氫異噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制備方法，其特征在于，合成路線如下所示：

其具體步驟為：

(1)常溫下，分別稱取哈格曼乙酯、含硫化合物、甲苯以及催化劑于圓底燒瓶中，將瓶置于油浴中，升溫回流帶水，反應(yīng)4～6h，甲苯相不再渾濁，反應(yīng)完畢；反應(yīng)體系甲苯萃取二次，水洗二次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，旋蒸去除溶劑，得到化合物A；

(2)向反應(yīng)瓶中加入化合物A、脫水劑以及酸催化劑，加入甲苯，升溫至回流，反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完畢；有機(jī)相分別用水、飽和碳酸氫鈉溶液、水各洗滌一次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后旋蒸去除溶劑，得到化合物B；

(3)將化合物B加入到甲苯溶劑中，加入催化劑，加熱至回流反應(yīng)7～8h，反應(yīng)完畢，過濾出催化劑，旋蒸去除溶劑，得到化合物C；

(4)將化合物C加入到DMF溶劑中，攪拌溶解，升溫至40℃，然后將碘代烴滴加到反應(yīng)體系中，40～60℃保溫反應(yīng)3～5h，然后升溫至90～110℃反應(yīng)4～7h，反應(yīng)完畢加入水以及乙酸乙酯，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋蒸去除溶劑得到化合物D；

(5)在化合物D中加入乙醇，鹽酸羥胺以及堿，回流反應(yīng)4～6h，反應(yīng)完畢，旋蒸去除溶劑，加入水以及乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋蒸去除溶劑，得到化合物E；

(6)在化合物E中加入乙醇，加入催化劑助劑，攪拌加熱至40℃，滴加氧化劑，滴加完畢升溫至回流，保溫反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢降至室溫，抽濾可得到中間體2-甲基-3-[4,5-二氫異噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)。

2.如權(quán)利要求1所述的2-甲基-3-[4,5-二氫異噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的含硫化合物為巰基丙酸或巰基丙酸酯；所述的催化劑為三甲基氯硅烷/三乙胺或三甲基氯硅烷/吡啶或?qū)妆交撬徇拎}/吡咯烷或?qū)妆交撬徇拎}/二異丁胺或?qū)妆交撬徇拎}/哌啶或?qū)妆交撬?哌啶或?qū)妆交撬?二異丁胺其中的一種或者任意兩種以上的組合。

3.如權(quán)利要求1所述的2-甲基-3-[4,5-二氫異噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的含硫化合物的加入量為哈格曼乙酯摩爾量的1.05～1.45倍；步驟(1)中所述的甲苯用量為哈格曼乙酯質(zhì)量的1.1～1.5倍；步驟(1)中所述的催化劑的用量為哈格曼乙酯摩爾量的0.08～0.12倍。

4.如權(quán)利要求1所述的2-甲基-3-[4,5-二氫異噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制備方法，其特征在于，步驟(2)中：所述的脫水劑為酸酐；所述的酸催化劑為對(duì)甲苯磺酸鹽。

5.如權(quán)利要求4所述的2-甲基-3-[4,5-二氫異噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制備方法，其特征在于，所述的的脫水劑為乙酸酐；所述的酸催化劑為對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽。

6.如權(quán)利要求1所述的2-甲基-3-[4,5-二氫異噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制備方法，其特征在于，步驟(2)中：所述的酸催化劑的摩爾用量為化合物A的0.08～0.13倍；所述的脫水劑的摩爾用量為化合物A的1.0～1.25倍；所述的甲苯用量為化合物A的質(zhì)量的1.5～1.92倍。

7.如權(quán)利要求1所述的2-甲基-3-[4,5-二氫異噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制備方法，其特征在于，步驟(3)中：所述的催化劑為三價(jià)鐵催化劑；所述的化合物B與甲苯的質(zhì)量比為1:1.5～1:2.5；所述的催化劑與化合物B的摩爾比為0.05:1～0.15:1。

8.如權(quán)利要求1所述的2-甲基-3-[4,5-二氫異噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制備方法，其特征在于，步驟(4)中：所述的碘代烴為碘甲烷；所述的碘代烴的摩爾用量為化合物C摩爾量的2.1～3.0倍；所述的化合物C與DMF的質(zhì)量比為1:1～1:2。