[發明專利]一種丁內酯衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 201711126271.1
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN107698543A
• 公開（公告）日: 2018-02-16
• 發明（設計）人: 許良志;胡志剛;何大榮;杜小鵬;錢祝進;何勇;劉莊子
• 申請（專利權）人: 安徽華勝醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33;C07D207/27
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙)34124
• 代理人: 王志興

技術領域

本發明涉及有機物合成技術領域，更具體涉及一種丁內酯衍生物的制備方法。

背景技術

下式(I)所示的丁內酯衍生物是新型抗癲癇藥物布瓦西坦(Brivaracetam)合成的關鍵中間體。

目前，已有多篇文獻報道了上述丁內酯衍生物的合成方法，例如，專利文獻WO2016/191435中報道了如下合成方法，其中以R-環氧氯丙烷為原料，與丙二酸二乙酯縮合，再與乙基溴化鎂反應，最后脫羧得到關鍵中間體丁內酯衍生物，但其成本較為昂貴。

又如，文獻Hughes，G.等人，J.Am.Chem.Soc.2003，125，11253-11258中報道以正戊醛為原料，經環合，還原，最后經不對稱還原得到上述丁內酯衍生物，其中用到貴重的手性催化劑和配體，且難以保持極高的手性純度。且文獻Rudroff，F.等人，Adv.Synth.Catal.2007，349，1436-1444中報道以1-戊烯為原料，環合后使用昂貴的生物酶催化劑，氧化擴環得到上述丁內酯衍生物。

因此，尋找一種步驟簡單、生產成本低、區域選擇性強、收率高的丁內酯衍生物的制備方法是目前急需解決的技術問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供了一種新的丁內酯衍生物的制備方法。

本發明是通過以下技術方案解決上述技術問題的：

一種丁內酯衍生物的制備方法，包括以下步驟：

(1)將式(II)所示的化合物用丙基格式試劑取代，獲得式(III)所示的化合物；

(2)將式(III)所示的化合物脫除芐基保護，獲得式(IV)所示的化合物；

(3)將式(IV)所示的化合物取代羥基為氰基，獲得式(V)所示的化合物；

(4)將式(V)所示的化合物脫除叔丁基保護，獲得式(VI)所示的化合物；

(5)將式(VI)所示的化合物還原羧基，獲得式(VII)所示的化合物；

(6)將式(VII)所示的化合物在堿性條件下水解氰基，獲得式(VIII)所示的羧酸衍生物，再經脫水環合反應獲得式(I)所示的丁內酯衍生物；

優選地，所述制備方法包括以下步驟：

(1)將無水氯化鋅溶于四氫呋喃中，加入式(II)所示的化合物，20～30℃攪拌5～15min后冷卻至0℃，再加入丙基格式試劑后在0℃下攪拌2～4小時，終止反應，然后洗滌有機相，旋干溶劑，獲得式(III)所示的化合物；

(2)將式(III)所示的化合物溶解于甲醇中，加入鈀碳，常壓氫化2～5小時，然后過濾、旋干濾液、再經柱層析，獲得式(IV)所示的化合物；

(3)將式(IV)所示的化合物溶于二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙基胺和甲基磺酰氯，20～30℃攪拌1～3小時后，進行第一次洗滌、干燥并旋干溶劑，再溶于二氧六環中，加入四丁基溴化銨和氰化鉀，20～30℃攪拌36～60小時，稀釋后進行第二次洗滌、干燥并旋干溶劑，獲得式(V)所示的化合物；

(4)將式(V)所示的化合物溶于二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸，20～30℃攪拌1～4小時，在不超過40℃的溫度下旋干溶劑，再經柱層析，獲得式(VI)所示的化合物；

(5)將式(VI)所示的化合物溶于四氫呋喃中并冷卻至0℃，加入四氫呋喃硼烷絡合物，20～30℃攪拌過夜后滴加鹽酸水溶液，攪拌0.5～2小時，稀釋后洗滌、干燥并旋干溶劑，獲得式(VII)所示的化合物；

(6)將式(VII)所示的化合物懸浮于乙醇和水的混合物中，加入NaOH，回流10～30小時后，冷卻至0攝氏度，調至中性后旋干，得到式(VIII)所示的羧酸衍生物；將式(VIII)所示的羧酸衍生物溶于甲苯中，加入對甲苯磺酸，回流過夜，然后洗滌、旋干溶劑、再減壓蒸餾，獲得式(I)所示的丁內酯衍生物。

優選地，在步驟(1)中，丙基格式試劑為丙基氯化鎂，和/或

式(II)所示的化合物與丙基氯化鎂的摩爾當量比為1:1～2。

優選地，在步驟(1)中，終止反應的試劑為飽和氯化銨水溶液；和/或

洗滌的過程為依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。

優選地，在步驟(2)中，式(III)所示的化合物與鈀碳的質量比為15～20:1；所述鈀碳為10％鈀碳。