[發明專利]一種丁內酯衍生物的制備方法

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• 申請號: 201711126271.1
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN107698543A
• 公開（公告）日: 2018-02-16
• 發明（設計）人: 許良志;胡志剛;何大榮;杜小鵬;錢祝進;何勇;劉莊子
• 申請（專利權）人: 安徽華勝醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33;C07D207/27
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙)34124
• 代理人: 王志興

1.一種丁內酯衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將式(II)所示的化合物用丙基格式試劑取代，獲得式(III)所示的化合物；

(2)將式(III)所示的化合物脫除芐基保護，獲得式(IV)所示的化合物；

(3)將式(IV)所示的化合物取代羥基為氰基，獲得式(V)所示的化合物；

(4)將式(V)所示的化合物脫除叔丁基保護，獲得式(VI)所示的化合物；

(5)將式(VI)所示的化合物還原羧基，獲得式(VII)所示的化合物；

(6)將式(VII)所示的化合物在堿性條件下水解氰基，獲得式(VIII)所示的羧酸衍生物，再經脫水環合反應獲得式(I)所示的丁內酯衍生物；

2.根據權利要求1所述的丁內酯衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將無水氯化鋅溶于四氫呋喃中，加入式(II)所示的化合物，20～30℃攪拌5～15min后冷卻至0℃，再加入丙基格式試劑后在0℃下攪拌2～4小時，終止反應，然后洗滌有機相，旋干溶劑，獲得式(III)所示的化合物；

(2)將式(III)所示的化合物溶解于甲醇中，加入鈀碳，常壓氫化2～5小時，然后過濾、旋干濾液、再經柱層析，獲得式(IV)所示的化合物；

(3)將式(IV)所示的化合物溶于二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙基胺和甲基磺酰氯，20～30℃攪拌1～3小時后，進行第一次洗滌、干燥并旋干溶劑，再溶于二氧六環中，加入四丁基溴化銨和氰化鉀，20～30℃攪拌36～60小時，稀釋后進行第二次洗滌、干燥并旋干溶劑，獲得式(V)所示的化合物；

(4)將式(V)所示的化合物溶于二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸，20～30℃攪拌1～4小時，在不超過40℃的溫度下旋干溶劑，再經柱層析，獲得式(VI)所示的化合物；

(5)將式(VI)所示的化合物溶于四氫呋喃中并冷卻至0℃，加入四氫呋喃硼烷絡合物，20～30℃攪拌過夜后滴加鹽酸水溶液，攪拌0.5～2小時，稀釋后洗滌、干燥并旋干溶劑，獲得式(VII)所示的化合物；

(6)將式(VII)所示的化合物懸浮于乙醇和水的混合物中，加入NaOH，回流10～30小時后，冷卻至0攝氏度，調至中性后旋干，得到式(VIII)所示的羧酸衍生物；將式(VIII)所示的羧酸衍生物溶于甲苯中，加入對甲苯磺酸，回流過夜，然后洗滌、旋干溶劑、再減壓蒸餾，獲得式(I)所示的丁內酯衍生物。

3.根據權利要求1或2所述的丁內酯衍生物的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述丙基格式試劑為丙基氯化鎂。

4.根據權利要求2所述的丁內酯衍生物的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述終止反應的試劑為飽和氯化銨水溶液；和/或

所述洗滌的過程為依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。

5.根據權利要求2所述的丁內酯衍生物的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，式(III)所示的化合物與鈀碳的質量比為15～20:1；所述鈀碳為10％鈀碳。

6.根據權利要求2所述的丁內酯衍生物的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中，式(IV)所示的化合物：N,N-二異丙基乙基胺：甲基磺酰氯：四丁基溴化銨：氰化鉀的質量比為40～55:30～45:25～35:1:15～25；和/或

所述第一次洗滌的過程為依次用鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌；和/或

所述稀釋的過程為用甲基叔丁基醚稀釋；和/或

所述第二次洗滌的過程為依次用鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。

7.根據權利要求2所述的丁內酯衍生物的制備方法，其特征在于，在步驟(4)中，每1g式(V)所示的化合物中加入1～1.5mL三氟乙酸。

8.根據權利要求2所述的丁內酯衍生物的制備方法，其特征在于，在步驟(5)中，每1g式(VI)所示的化合物中加入15～40mL四氫呋喃硼烷絡合物；和/或

所述稀釋的過程為用甲基叔丁基醚稀釋；和/或

所述洗滌的過程為依次用鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。