[發明專利]阿哌沙班雜質的制備方法

有效

• 申請號: 201711125644.3
• 申請日: 2017-11-15
• 公開（公告）號: CN107722007B
• 公開（公告）日: 2020-05-05
• 發明（設計）人: 金寧;陳江;王東文;豐海申;王明元
• 申請（專利權）人: 天津迪沙醫藥技術開發有限公司;迪沙藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種阿哌沙班雜質6?(4?((5?氨基?5?氧代戊基)氨基)苯基)?1?(4?甲氧基苯基)?7?氧代?4，5，6，7?四氫?1H?吡唑[3，4?c]吡啶?3?甲酰胺(化合物7)的制備方法，以化合物1、2為起始物料，經取代、N?端Boc保護、環化、堿解4步反應得到化合物7：為阿哌沙班的質量控制研究提供了可靠的雜質對照品。

技術領域：

本發明涉及一種阿哌沙班雜質的制備方法，屬于醫藥技術領域。

發明背景：

阿哌沙班(Apixaban)是一種由百時美-施貴寶和輝瑞共同研發的可口服、高選擇性、可逆性、競爭性的Xa因襲直徑凝血抑制劑，用于預防和治療血栓。臨床主要用于預防接受擇期髖關節或膝關節置換手術的成年患者的靜脈血栓(VTE)形成。2012年FDA批準用于治療非瓣膜性房顫的治療，并且對預防急性冠脈綜合征(ACS)患者卒中也有積極效果。

6-(4-((5-氨基-5-氧代戊基)氨基)苯基)1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑[3， 4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物7)是阿哌沙班在堿性分解的副產物：

該雜質在合成過程中隨著堿濃度增加和反應時間延長會明顯增加，由于其結構與阿哌沙班相似，難以用過柱層析或重結晶方法等純化手段除去，目前未見相關的制備方法報道。

隨著國家對藥品一致性研究工作的推進，確定雜質化合物7的制備方法，提供合格的對照品，能夠對阿哌沙班的質量控制起到積極的作用。

發明內容：

本發明的目的是提供一種阿哌沙班雜質化合物7的制備方法。

本發明的技術方案是供一種阿哌沙班雜質化合物7的制備方法，其特征在于，依次包括下列反應步驟：

a化合物1與化合物2在堿作用下得到化合物3；

b化合物3與二碳酸二叔丁酯反應得到化合物4；

c化合物4與化合物5在堿作用下反應，后酸化，得到化合物6；

d化合物6在甲酰胺、金屬堿鹽作用下，得到化合物7；

其中，化合物2中X為鹵素，選自氯、溴、碘。

根據本發明，步驟a所述的堿選自三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫中的一種；所用溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯中的一種。

根據本發明，優選的，步驟a中化合物1與化合物2的摩爾比為1：0.5～5.0。

根據本發明，步驟b在堿作用下反應，所述的堿選自三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種；反應所用溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇中的一種。

根據本發明，步驟c所述的堿選自三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種；酸化所用的酸選自鹽酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸中的一種；反應溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇中的一種。

根據本發明，步驟d所述的金屬堿鹽選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、鈉氫、氨基鈉中的一種；反應所用溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙二醇、丙二醇、乙腈中的一種。

本發明的有益效果是從化合物1、2出發，經4步反應得到化合物7，經柱層析純化可以得到高純度的產品，為阿哌沙班的質量控制研究提供了可靠的雜質對照品。

說明書附圖：