[發明專利]氧化還原敏感誘導pH響應納米藥物載體的制備方法與應用

有效

• 申請號: 201711121637.6
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN107823184B
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發明（設計）人: 黃平升;王偉偉;秦怡博;孔德領
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院生物醫學工程研究所
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/32;A61K31/704;A61P35/00;C08F220/38;C08F220/28
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 趙尊生

本發明公開了一種氧化還原敏感誘導pH響應納米藥物載體的制備方法與應用，其通過聚乙二醇(PEG)?聚2?((2,4二硝基?N?乙基)苯基磺酰胺)甲基丙烯酸乙酯(AMA?DNBSE) (PEDE)兩親性聚合物在水溶液中自組裝得到。該聚合物納米粒具有明確的核?殼結構，通過相似相容原理負載疏水藥物，其性質穩定、具有被動靶向遞送功能。該聚合物納米粒疏水鏈段含有強拉電子基團2,4?二硝基?苯磺酰胺結構，能夠與巰基快速發生親核取代反應產生仲胺基團，仲胺基團發生質子化導致納米載體的組裝穩定性發生擾動，從而實現氧化還原敏感誘導pH響應的藥物釋放。

技術領域

本發明涉及一種氧化還原敏感誘導pH響應納米藥物載體的制備方法與應用。

背景技術

近年來，納米藥物遞送系統以其納米級尺寸、良好的穩定性和藥物負載能力等特性，促進藥物在腫瘤部位富集，降低毒副作用，在癌癥治療方面具有很大的應用潛力。但是，多數臨床使用的納米藥物并未獲得突破性的治療效果。納米藥物潛力與臨床治療效果的差距，表明載體設計與人體實際生理環境存在差異。納米藥物自靜脈注射，到達腫瘤組織并在分子水平上發揮作用，需要歷經體循環、腫瘤血管溢出、腫瘤組織富集和分布、細胞內吞、內涵體逃逸、細胞內分布和發揮效應等復雜過程，各階段生理屏障都制約著納米藥物作用的有效發揮。例如，體循環過程中的體液稀釋效應，網狀內皮系統(RES)的清除作用，某些類型腫瘤高通透性和滯留(EPR)效應不明顯以及血管通透性分布不均一，納米藥物在腫瘤細胞內不能快速釋放以保持有效的藥物濃度，長期使用誘導多藥耐藥性(MDR)產生等。因此，需要針對這些遞送屏障和腫瘤微環境特點，合理設計納米載體的結構，提高腫瘤內藥物遞送效率。

發明內容

本發明的目的在于提供氧化還原敏感誘導pH響應納米藥物載體的制備方法與應用。以活性可逆加成鏈轉移自由基聚合方法，制備了結構和組成可控的兩親性聚合物，構建抗腫瘤藥物靶向遞送的納米載體。本發明提高了納米載體的遞送效率，實現藥物在腫瘤細胞內的定位可控釋放，可以解決現有技術中納米藥物載體的體循環清除速率快、靶向性差、控釋效果差等諸多問題。

本發明提供的一種氧化還原敏感誘導pH響應納米藥物載體為聚乙二醇單甲醚甲基丙烯酸甲酯-聚2-((2,4二硝基-N-烷基)苯基磺酰胺)甲基丙烯酸酯兩親性聚合物，該聚合物結構和組成如下：

其中，a，b，c，d為各自獨立的整數，a＝1-16，b＝1-10,c＝5～50，d＝5～50。

本發明提供的氧化還原敏感誘導pH響應納米藥物載體的制備方法包括如下步驟：

1)以有機堿為縛酸劑，含有伯胺端基的甲基丙烯酸酯單體與2,4-二硝基苯磺酰氯在無水四氫呋喃中反應得到磺酰胺中間體；含有伯胺端基的甲基丙烯酸酯單體與2,4-二硝基苯磺酰氯的摩爾比為1:1-1:3，優選1:1.5。

步驟1)中所述的有機堿是三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等。

2)以偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦為催化劑，磺酰胺單體與醇單體發生光延反應，得到所述的目標單體：2-((2,4二硝基-N-烷基)苯基磺酰胺)甲基丙烯酸酯；其中a＝1-16，b＝1-10。a，b為各自獨立的整數。

磺酰胺單體與醇單體的摩爾比為1:1-1:5，優選1:2.所述的醇單體為乙醇、丙醇、正丁醇、正戊醇、正戌醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇。

3)以2-((2,4二硝基-N-烷基)苯基磺酰胺)甲基丙烯酸酯與聚乙二醇單甲醚甲基丙烯酸甲酯(mPEGMA)為單體，苯基-(2-羥乙基)硫代碳酸酯為鏈轉移劑，偶氮二異丁腈為引發劑，通過可逆加成鏈轉移自由基聚合得到兩親性無規共聚物。其中，可通過調控單體與鏈轉移劑的比例，控制聚合物的分子量；通過調整兩種單體的投料比控制聚合物的親疏水鏈段比例，進而調控納米探針的組裝。