[發(fā)明專利]氧化還原敏感誘導(dǎo)pH響應(yīng)納米藥物載體的制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711121637.6
• 申請(qǐng)日: 2017-11-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107823184B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃平升;王偉偉;秦怡博;孔德領(lǐng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所
• 主分類號(hào): A61K9/51
• 分類號(hào): A61K9/51;A61K47/32;A61K31/704;A61P35/00;C08F220/38;C08F220/28
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 趙尊生

1.一種氧化還原敏感誘導(dǎo)pH響應(yīng)納米藥物載體，其特征在于它是聚乙二醇單甲醚甲基丙烯酸甲酯-聚2-((2,4二硝基-N-烷基)苯基磺酰胺)甲基丙烯酸酯兩親性聚合物，在水溶液中自組裝得到，該兩親性聚合物具有如下結(jié)構(gòu)通式：

其中，a，b，c，d為各自獨(dú)立的整數(shù)，a = 1-16，b = 1-10, c = 5 - 50，d = 5-50；

制備方法包括的步驟：

1）以有機(jī)堿為縛酸劑，含有伯胺端基的甲基丙烯酸酯單體與2,4-二硝基苯磺酰氯在無(wú)水四氫呋喃中反應(yīng)得到磺酰胺中間體；

2）以偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦為催化劑，磺酰胺單體與醇單體發(fā)生光延反應(yīng)，得到所述的目標(biāo)單體：2-((2,4二硝基-N-烷基)苯基磺酰胺)甲基丙烯酸酯；

3）以2-((2,4二硝基-N-烷基)苯基磺酰胺)甲基丙烯酸酯與聚乙二醇單甲醚甲基丙烯酸甲酯(mPEGMA)為單體，苯基-（2-羥乙基）硫代碳酸酯為鏈轉(zhuǎn)移劑，偶氮二異丁腈為引發(fā)劑，通過(guò)可逆加成鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合得到兩親性無(wú)規(guī)共聚物；其中，可通過(guò)調(diào)控單體與鏈轉(zhuǎn)移劑的比例，控制聚合物的分子量；通過(guò)調(diào)整兩種單體的投料比控制聚合物的親疏水鏈段比例，進(jìn)而調(diào)控納米探針的組裝；

聚乙二醇單甲醚甲基丙烯酸甲酯和2-((2,4二硝基-N-烷基)苯基磺酰胺)甲基丙烯酸酯的摩爾比為1:1-1:4。

2.權(quán)利要求1中所述的氧化還原敏感誘導(dǎo)pH響應(yīng)納米藥物載體的制備方法，其特征在于經(jīng)過(guò)以下的步驟：

1）以有機(jī)堿為縛酸劑，含有伯胺端基的甲基丙烯酸酯單體與2,4-二硝基苯磺酰氯在無(wú)水四氫呋喃中反應(yīng)得到磺酰胺中間體；

2）以偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦為催化劑，磺酰胺單體與醇單體發(fā)生光延反應(yīng)，得到所述的目標(biāo)單體：2-((2,4二硝基-N-烷基)苯基磺酰胺)甲基丙烯酸酯；其中a = 1 - 16，b = 1 – 10，a，b為各自獨(dú)立的整數(shù)；所述的醇單體為乙醇、丙醇、正丁醇、正戊醇、正戌醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇；

3）以2-((2,4二硝基-N-烷基)苯基磺酰胺)甲基丙烯酸酯與聚乙二醇單甲醚甲基丙烯酸甲酯(mPEGMA)為單體，苯基-（2-羥乙基）硫代碳酸酯為鏈轉(zhuǎn)移劑，偶氮二異丁腈為引發(fā)劑，通過(guò)可逆加成鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合得到兩親性無(wú)規(guī)共聚物；其中，可通過(guò)調(diào)控單體與鏈轉(zhuǎn)移劑的比例，控制聚合物的分子量；通過(guò)調(diào)整兩種單體的投料比控制聚合物的親疏水鏈段比例，進(jìn)而調(diào)控納米探針的組裝；

聚乙二醇單甲醚甲基丙烯酸甲酯和2-((2,4二硝基-N-烷基)苯基磺酰胺)甲基丙烯酸酯的摩爾比為1:1-1:4。

3.按照權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟1）中所述的有機(jī)堿是三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉。

4.按照權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的含有伯胺端基的甲基丙烯酸酯單體與2,4-二硝基苯磺酰氯的摩爾比為1:1-1:3。

5.按照權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟2）中所述的磺酰胺單體與醇單體的摩爾比為1:1-1:5。

6.權(quán)利要求1所述的氧化還原敏感誘導(dǎo)pH響應(yīng)納米藥物載體應(yīng)用于制備納米藥物體系的應(yīng)用。

7.按照權(quán)利要求6所述的制備納米藥物體系的應(yīng)用，其特征在于該納米藥物體系是氧化還原敏感誘導(dǎo)pH響應(yīng)納米藥物載體負(fù)載疏水性藥物，所述的疏水性藥物選自于阿霉素(DOX)、紫杉醇(PTX)、多西他賽(TXT)、喜樹(shù)堿(CPT)、羥基喜樹(shù)堿(HCPT)、長(zhǎng)春花堿(VLB)、地塞米松(DXM)、姜黃素(CUR)、博來(lái)霉素(BLM)中的至少一種，載藥質(zhì)量為0.5-15 %；所述的載藥納米粒的粒徑為50-200 nm。

8.按照權(quán)利要求7所述的制備納米藥物體系的應(yīng)用，其特征在于所述的納米藥物體系的制備方法包括的步驟：將氧化還原敏感誘導(dǎo)pH響應(yīng)納米藥物載體與疏水性藥物，用三氟乙醇溶劑超聲溶解，在超聲作用下直接分散于pH=7.4的磷酸鹽緩沖溶液中，即得到載藥納米粒，溶劑揮發(fā)完全后，離心，除去沉積的疏水性藥物即可。

9.按照權(quán)利要求7所述的制備納米藥物體系的應(yīng)用，其特征在于所述的納米藥物體系為凍干粉劑型或者生理鹽水分散液針劑。