[發(fā)明專利]一種氘代利伐沙班及其制備方法

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• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號(hào): CN107857761A
• 公開（公告）日: 2018-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許良志;胡志剛;何大榮;杜小鵬;錢祝進(jìn);何勇;劉莊子
• 申請（專利權(quán)）人: 安徽華勝醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D413/14
• 分類號(hào): C07D413/14;C07B59/00;G01N33/00
• 代理公司: 合肥市浩智運(yùn)專利代理事務(wù)所(普通合伙)34124
• 代理人: 王志興

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及氘代化合物技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及一種氘代利伐沙班及其制備方法。

背景技術(shù)

利伐沙班(Rivaroxaban)，化學(xué)名為5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，分子式為C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，分子量為435.88，結(jié)構(gòu)如下式所示。

利伐沙班是前景很好的抗血栓藥物，是全球第一個(gè)口服的直接Xa因子抑制劑，可高選擇性、競爭性抑制游離和結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原活性，以劑量-依賴方式延長活化部分凝血活酶時(shí)間板(PT)和凝血酶原時(shí)間(aPTT)，從而延長凝血時(shí)間，減少凝血酶形成。其具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，口服方便，出血風(fēng)險(xiǎn)低等特點(diǎn)。

氘是自然界存在的氫同位素，也就是說普通藥物中都含有痕量的氘代同位素體。氘無毒、無放射性，對人體是安全的，并且C-D鍵比C-H鍵穩(wěn)定(6～9倍)，換句話說將氫替換為氘后，可能封閉代謝位點(diǎn)，延長藥物半衰期，同時(shí)不影響藥理活性(H和D的形狀差異小)。而氘代利伐沙班為利伐沙班同位素置換后的化合物，具有同位素效應(yīng)，因此關(guān)于氘代化合物的研究炙手可熱，目前關(guān)于氘代利伐沙班的研究尚少，并且關(guān)于氘代利伐沙班的制備方法并未報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供了一種可用作示蹤劑的氘代利伐沙班及其制備方法。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題的：

一方面，提供一種氘代利伐沙班，具有如式(I)所示的結(jié)構(gòu)：

另一方面，提供上述上述氘代利伐沙班的制備方法，包括如下步驟：

(1)將如式(VI)所示的氘代4-對氨基苯基嗎啉-3-酮與如式(VII)所示的(S)-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺經(jīng)縮合反應(yīng)，過濾后洗滌濾餅，將濾餅減壓干燥，得如式(VIII)所示的氘代化合物；

(2)將如式(VIII)所示的氘代化合物與N,N'-羰基二咪唑經(jīng)環(huán)合反應(yīng)，減壓濃縮至干，洗滌過濾后將濾餅減壓干燥，得如式(IX)所示的氘代化合物；

(3)將如式(IX)所示的氘代化合物與甲胺的乙醇溶液經(jīng)水解反應(yīng)，濃縮至干后用甲醇重結(jié)晶，減壓干燥，得式(X)所示的氘代化合物；

(4)將如式(X)所示的氘代化合物與如式(XI)所示的5-氯-2-酰氯噻吩經(jīng)縮合反應(yīng)，過濾后洗滌濾餅，將濾餅減壓干燥，得式(I)所示的氘代利伐沙班；

優(yōu)選地，如式(VI)所示的氘代4-對氨基苯基嗎啉-3-酮通過將五氘代溴苯與乙醇胺經(jīng)取代、環(huán)合、硝化、還原制得。更優(yōu)選地，通過如下過程制備：

(a1)將如式(II)所示的五氘代溴苯與乙醇胺在碘化亞銅的作用下經(jīng)取代反應(yīng)，萃取后濃縮有機(jī)相，再經(jīng)柱層析純化，得如式(III)所示的氘代羥乙基苯胺；

(a2)將如式(III)所示的氘代羥乙基苯胺與氫氧化鈉水溶液和氯乙酰氯經(jīng)環(huán)合反應(yīng)，過濾后洗滌濾餅，將濾餅減壓干燥，得如式(IV)所示的氘代4-苯基嗎啉-3-酮；

(a3)將如式(IV)所示的氘代4-苯基嗎啉-3-酮、濃硫酸和硝酸經(jīng)硝化反應(yīng)，調(diào)節(jié)pH至7，過濾后洗滌濾餅，將濾餅減壓干燥，得如式(V)所示的氘代4-對硝基苯基嗎啉-3-酮；

(a4)如式(V)所示的氘代4-對硝基苯基嗎啉-3-酮與氫氣在鈀碳的作用下經(jīng)還原反應(yīng)，過濾除去鈀碳，將濾液減壓濃縮至干，得如式(VI)所示的氘代4-對氨基苯基嗎啉-3-酮。

優(yōu)選地，在步驟(1)中，用乙醇與水的體積比為5～25:1的乙醇水溶液溶解如式(VI)所示的氘代4-對氨基苯基嗎啉-3-酮和如式(VII)所示的(S)-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺；和/或

如式(VI)所示的氘代4-對氨基苯基嗎啉-3-酮與如式(VII)所示的(S)-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺的質(zhì)量比為5:5～7；和/或

所述縮合反應(yīng)的過程為升溫至回流反應(yīng)24～34h，然后降溫至0℃攪拌反應(yīng)1～3h；和/或

所述洗滌的溶劑為乙醇。

優(yōu)選地，在步驟(2)中，

每1g如式(VIII)所示的氘代化合物用8～12mL二氯甲烷溶解，如式(VIII)所示的氘代化合物與N,N'-羰基二咪唑的質(zhì)量比為5:2～4；和/或