[發明專利]一種氘代利伐沙班及其制備方法

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• 申請號: 201711121294.3
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN107857761A
• 公開（公告）日: 2018-03-30
• 發明（設計）人: 許良志;胡志剛;何大榮;杜小鵬;錢祝進;何勇;劉莊子
• 申請（專利權）人: 安徽華勝醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;C07B59/00;G01N33/00
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙)34124
• 代理人: 王志興

1.一種氘代利伐沙班，其特征在于，具有如式(I)所示的結構：

2.根據權利要求1所述的氘代利伐沙班的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)將如式(VI)所示的氘代4-對氨基苯基嗎啉-3-酮與如式(VII)所示的(S)-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺經縮合反應，過濾后洗滌濾餅，將濾餅減壓干燥，得如式(VIII)所示的氘代化合物；

(2)將如式(VIII)所示的氘代化合物與N,N'-羰基二咪唑經環合反應，減壓濃縮至干，洗滌過濾后將濾餅減壓干燥，得如式(IX)所示的氘代化合物；

(3)將如式(IX)所示的氘代化合物與甲胺的乙醇溶液經水解反應，濃縮至干后用甲醇重結晶，減壓干燥，得式(X)所示的氘代化合物；

(4)將如式(X)所示的氘代化合物與如式(XI)所示的5-氯-2-酰氯噻吩經縮合反應，過濾后洗滌濾餅，將濾餅減壓干燥，得式(I)所示的氘代利伐沙班；

3.根據權利要求2所述的氘代利伐沙班的制備方法，其特征在于，如式(VI)所示的氘代4-對氨基苯基嗎啉-3-酮通過將五氘代溴苯與乙醇胺經取代、環合、硝化、還原制得。

4.根據權利要求2所述的氘代利伐沙班的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，用乙醇與水的體積比為5～25:1的乙醇水溶液溶解如式(VI)所示的氘代4-對氨基苯基嗎啉-3-酮和如式(VII)所示的(S)-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺；和/或

如式(VI)所示的氘代4-對氨基苯基嗎啉-3-酮與如式(VII)所示的(S)-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺的質量比為5:5～7；和/或

所述縮合反應的過程為升溫至回流反應24～34h，然后降溫至0℃攪拌反應1～3h；和/或

所述洗滌的溶劑為乙醇。

5.根據權利要求2所述的氘代利伐沙班的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，

每1g如式(VIII)所示的氘代化合物用8～12mL二氯甲烷溶解，如式(VIII)所示的氘代化合物與N,N'-羰基二咪唑的質量比為5:2～4；和/或

所述環合反應的過程為20～30℃反應8～12h，和/或

所述洗滌的溶劑為四氫呋喃。

6.根據權利要求2所述的氘代利伐沙班的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中，

每1g如式(IX)所示的氘代化合物用5～10mL乙醇溶解，每1g如式(IX)所示的氘代化合物中添加0.5～1.5mL甲胺的乙醇溶液，所述甲胺的乙醇溶液的體積分數為30～40％；和/或

所述水解反應的過程為升溫至60～70℃反應4～8h。

7.根據權利要求2所述的氘代利伐沙班的制備方法，其特征在于，在步驟(4)中，

所述如式(X)所示的氘代化合物與如式(XI)所示的5～氯-2-酰氯噻吩的質量比為1:0.5～1；和/或

所述縮合反應的過程為將質量比為1～2:1的如式(X)所示的氘代化合物與碳酸鈉溶解于二氯甲烷中，20～30℃攪拌下滴加如式(XI)所示的5-氯-2-酰氯噻吩，20～30℃反應4～8h；和/或

向縮合反應后的反應液中加入水，攪拌下滴加2mol/L鹽酸，然后過濾；和/或

所述洗滌的溶劑為水。

8.根據權利要求2所述的氘代利伐沙班的制備方法，其特征在于，所述減壓干燥的溫度為40～50℃。

9.權利要求1所述的氘代利伐沙班的應用，其特征在于，所述氘代利伐沙班用作研究藥物吸收的示蹤劑。