[發明專利]氘代特拉匹韋及其用途

有效

• 申請號: 201711120908.6
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN107903304B
• 公開（公告）日: 2020-07-21
• 發明（設計）人: 胡志剛;許良志;何大榮;杜小鵬;錢祝進;何勇;劉莊子
• 申請（專利權）人: 安徽諾全藥業有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/02
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙) 34124
• 代理人: 王志興

本發明公開了氘代特拉匹韋，其具有如式(I)所示的結構：本發明的氘代特拉匹韋用作研究藥物吸收的示蹤劑。

技術領域

本發明涉及氘代化合物技術領域，更具體涉及氘代特拉匹韋及其用途。

背景技術

特拉匹韋(Telaprevir)，化學名為(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-環己基-N-(羰基吡嗪)-甘氨酰-3-甲基-L-纈氨酰-N-(1S)-1-[(環丙氨基)-氧代乙?；鵠丁基-八氫環戊[c]吡咯-1-甲酰胺，分子式為C₃₆H₅₃N₇O₆，分子量為679.85，結構如下式所示。

特拉匹韋是一種治療慢性丙型肝炎的藥物。氘是自然界存在的氫同位素，也就是說普通藥物中都含有痕量的氘代同位素體。氘無毒、無放射性，對人體是安全的，并且C-D鍵比C-H鍵穩定(6～9倍)，換句話說將氫替換為氘后，可能封閉代謝位點，延長藥物半衰期，同時不影響藥理活性(H和D的形狀差異小)。因此關于氘代化合物的研究炙手可熱，目前關于氘代特拉匹韋的研究尚少。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供了一種可用作示蹤劑的氘代特拉匹韋及其用途。

本發明是通過以下技術方案解決上述技術問題的：

一方面，提供一種氘代特拉匹韋，具有如式(I)所示的結構：

優選地，上述氘代特拉匹韋通過以下方法制備：

(1)將如式(VII)所示的氘代化合物與如式(VIII)所示的特拉匹韋中間體經縮合反應，洗滌反應液，分液后得包含如式(IX)所示的氘代化合物的有機相；

(2)將四甲基哌啶氧化物和碳酸氫鈉水溶液加入所述包含如式(IX)所示的氘代化合物的有機相中，降溫后緩慢滴加次氯酸鈉水溶液，進行氧化反應，分液后洗滌有機相，減壓濃縮后20～30℃下緩慢滴加乙酸乙酯析出固體，過濾后用乙酸乙酯洗滌濾餅，減壓干燥得如式(I)所示的氘代特拉匹韋；

優選地，所述如式(VII)所示的氘代化合物通過將六氘代4-氯丁酸乙酯經環合與水解、重排、還原和?；频?。更優選地，通過如下過程制備：

(a1)將如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯與氫氧化鈉在甲醇鈉的作用下經環合與水解反應，濃縮后調節pH至3，提取后濃縮至干，得如式(III)所示的氘代環丙基甲酸；

(a2)將如式(III)所示的氘代環丙基甲酸、苯甲醇、甲苯、疊氮磷酸二苯酯和三乙胺經重排反應，洗滌反應液后濃縮有機相，柱層析純化得如式(IV)所示的氘代酰胺；

(a3)將如式(IV)所示的氘代酰胺、甲醇、濃鹽酸和鈀碳20～30℃常壓下加氫氣進行還原反應，過濾后將濾液濃縮至干，得如式(V)所示的氘代環丙胺鹽酸鹽；

(a4)將如式(V)所示的氘代環丙胺鹽酸鹽、如式(VI)所示的氨基酸甲酯和甲醇經縮合反應，過濾，用甲醇洗滌濾餅，得如式(VII)所示的氘代化合物。

優選地，在步驟(1)中，所述縮合反應的過程為向經降溫的二氯甲烷中加入如式(VIII)所示的特拉匹韋中間體、4-羥基苯并三唑和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳酰亞胺，混合均勻后再加入如式(VII)所示的氘代化合物，緩慢滴加N-甲基嗎啉，自然升溫至20～30℃反應6～10h；和/或

所述洗滌反應液的過程為依次用水、1N鹽酸和5％碳酸氫鈉洗滌。

優選地，所述經降溫的二氯甲烷的溫度為0～5℃。