[發明專利]氘代特拉匹韋及其用途

有效

• 申請號: 201711120908.6
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN107903304B
• 公開（公告）日: 2020-07-21
• 發明（設計）人: 胡志剛;許良志;何大榮;杜小鵬;錢祝進;何勇;劉莊子
• 申請（專利權）人: 安徽諾全藥業有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/02
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙) 34124
• 代理人: 王志興

1.一種用作研究藥物吸收的示蹤劑氘代特拉匹韋的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將如式(VII)所示的氘代化合物與如式(VIII)所示的特拉匹韋中間體經縮合反應，洗滌反應液，分液后得包含如式(IX)所示的氘代化合物的有機相；

所述如式(VII)所示的氘代化合物通過將六氘代4-氯丁酸乙酯經環合與水解、重排、還原和酰化制得；通過如下過程制備：

(a1)將如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯與氫氧化鈉在甲醇鈉的作用下經環合與水解反應，濃縮后調節pH至3，提取后濃縮至干，得如式(III)所示的氘代環丙基甲酸；

(a2)將如式(III)所示的氘代環丙基甲酸、苯甲醇、甲苯、疊氮磷酸二苯酯和三乙胺經重排反應，洗滌反應液后濃縮有機相，柱層析純化得如式(IV)所示的氘代酰胺；

(a3)將如式(IV)所示的氘代酰胺、甲醇、濃鹽酸和鈀碳20～30℃常壓下加氫氣進行還原反應，過濾后將濾液濃縮至干，得如式(V)所示的氘代環丙胺鹽酸鹽；

(a4)將如式(V)所示的氘代環丙胺鹽酸鹽、如式(VI)所示的氨基酸甲酯和甲醇經縮合反應，過濾，用甲醇洗滌濾餅，得如式(VII)所示的氘代化合物；

(2)將四甲基哌啶氧化物和碳酸氫鈉水溶液加入所述包含如式(IX)所示的氘代化合物的有機相中，降溫后緩慢滴加次氯酸鈉水溶液，進行氧化反應，分液后洗滌有機相，減壓濃縮后20～30℃下緩慢滴加乙酸乙酯析出固體，過濾后用乙酸乙酯洗滌濾餅，減壓干燥得如式(I)所示的氘代特拉匹韋；

2.根據權利要求1所述的用作研究藥物吸收的示蹤劑氘代特拉匹韋的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述縮合反應的過程為向經降溫的二氯甲烷中加入如式(VIII)所示的特拉匹韋中間體、4-羥基苯并三唑和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳酰亞胺，混合均勻后再加入如式(VII)所示的氘代化合物，緩慢滴加N-甲基嗎啉，自然升溫至20～30℃反應6～10h；和/或

所述洗滌反應液的過程為依次用水、1N鹽酸和5％碳酸氫鈉洗滌。

3.根據權利要求2所述的用作研究藥物吸收的示蹤劑氘代特拉匹韋的制備方法，其特征在于，所述經降溫的二氯甲烷的溫度為0～5℃。

4.根據權利要求3所述用作研究藥物吸收的示蹤劑氘代特拉匹韋的制備方法，其特征在于，每100mL二氯甲烷中加入15～20g如式(VIII)所示的特拉匹韋中間體、3～5g4-羥基苯并三唑、5～7g1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳酰亞胺、6～8g如式(VII)所示的氘代化合物。

5.根據權利要求1所述的用作研究藥物吸收的示蹤劑氘代特拉匹韋的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述碳酸氫鈉水溶液的質量分數為7％，所述次氯酸鈉水溶液的質量分數為10～13％；和/或所述洗滌有機相的過程為依次用水、1％亞硫酸鈉水溶液和水洗滌。

6.根據權利要求1所述的用作研究藥物吸收的示蹤劑氘代特拉匹韋的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，所述降溫為降溫至0～5℃；和/或

所述氧化反應的時間為0.5～2h；和/或

所述減壓干燥的溫度為40～50℃。